肿瘤为什么会转移？

（基因检测如何判断肿是否会转移，对转移性的肿瘤如何进行基因解码，如何治疗转移性的肿瘤？）

肿瘤转移分析摘要：

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，同时也与肿瘤治疗效果不好有关。更好地了解晚期癌症的特点可以帮助制定个性化治疗方案、减少过度治疗、改善治疗效果。就我们所知，此项目是现今对转移性实体瘤进行的最大规模的泛癌研究。包括2520对肿瘤和正常组织的全基因组测序数据，中位测序深度分别是106×和38×，收集分析了7000万个体细胞变异。转移性肿瘤的特征性突变差异很大，突变即可反映原发性肿瘤的突变情况，全基因组重复也是高发的（56%）。在一个个体内的不同转移灶中，突变情况相对一致，绝大多数肿瘤驱动性突变（96%）是克隆性的，高达80%的肿瘤抑制基因通过不同的突变机制在两个等位基因上同是失去活性。尽管转移性肿瘤基因组的突变情况及驱动基因突变与原发性肿瘤相似，转移性肿瘤的突变特征可以揭示每一个病人对药物的敏感性及其对药物的抗性。我们采用了一套分析方法，去分析突变与临床表征的联系及临床治疗的可行性。对于62%
患者，我们可以根据基因突变，可以为患者找到已经批准或正在进行临床实验的治疗方案。这表明对于肿瘤患者的分析对于肿瘤的正确治疗是重要的。 
 

近年来，几项大规模的全基因组测序（WGS）分析工作对驱动不同类型成人和儿科癌症的分子过程的多样性产生了有价值的认识，以基因组突变信息为指导制定肿瘤治疗方案为肿瘤的治疗带来了希望。然而，大多数分析都是采用原发性肿瘤组织进行的，而导致大部分疾病负担和90%癌症死亡的转移癌在全基因组的研究不够全面。做过的研究主要是根据肿瘤类型分组，或者是采用靶向基因测序，或者是采用全外显子测序。不管是高度异质性的原发性肿瘤，还是发生了转移的转移性细胞中，肿瘤基因组都会随着时间而发生变化，对转移性肿瘤的基因组的了解将有助于改进晚期肿瘤的治疗。
 
 

在这里，我们根据2399名患者的2520对肿瘤（106×平均深度）和正常（血液，38×深度）组织的全基因组描述转移癌的泛癌全基因组突变情况（补充表1和表2，扩展数据图1）。样本患者的年龄和原发肿瘤类型的分布广泛反映了西方国家实体癌的发病情况，包括罕见的癌症（图1a）。测序数据使用基于开源工具（方法，补充信息）的优化生物信息分析流程进行分析，共鉴定出59,472,629个单核苷酸变异（SNVs）、839,126个多核苷酸变异（MNVs）、9,598,205个插入缺失（indels）和653,452个结构变异（SVs）（补充信息表2）。
 

转移癌的突变全景分析

我们根据来源组织分析每种癌症不同类型变异的突变量（图1，补充表2）。与曾经做的、对原发性癌症的研究一致（13、14），我们发现在同一种癌症内部及不同癌症类型之间，突变量的差异着高达三个数量级。

每个样本的SNV中位计数在皮肤癌中主要是黑色素瘤（44000）和肺肿瘤（36000）中最高，是肉瘤（4100）、神经内分泌肿瘤（3500）和间质瘤(3400)的10倍多。将SNV突变与COSMIC突变特征进行比对，每一种肿瘤SNV的突变与前期肿瘤组中的突变总体相符。但是，有些宽谱突变特征如S3,S8,S9和S16以及有些更为特殊的肿瘤突变特征在我们的肿瘤组中得到了突出表现。这些结果表明，肿瘤中DNA修复异常、甲基化的增加在晚期肿瘤得到了富集，或者是反映了前期治疗致突变效应。 
 

MNVs的变异更大，肺肿瘤（821例）和皮肤肿瘤（764例）的MNV计数中值是其他肿瘤类型的5倍。这可以分别由众所周知的紫外线辐射（CC>TT）和吸烟（CC>AA）突变特征的突变效应来解释（扩展数据图2）。虽然只有二核苷酸替代通常被靠虑为为MNVs，但10.7%的MNVs是三个核苷酸变化，0.6%的MNVs涉及四个或更多的核苷酸变化。
 

ndel计数通常比SNVs低10倍，皮肤癌和肺癌的相对发生率较低（图1c）。对微卫星位点的indels进行全基因组分析，确定了60个具有微卫星不稳定性（MSI）的样本（补充表2），占所有肿瘤的2.5%（扩展数据图4）。值得注意的是，在整个队列中67%的indel是在60个MSI样本中发现的，而队列中85%的indel是在微卫星或短串联重复序列中发现的。MSI在中枢神经系统（CNS）肿瘤（9.4%）、子宫肿瘤（9.1%）和前列腺肿瘤（6.1%）中检出率最高。对于转移性结直肠癌病变，我们发现MSI的发生率仅为4.0%，低于原发性结直肠癌的报道，并且符合局限性MSI结直肠癌患者的预后，后者的转移率小。 
 

在整个队列中，每个肿瘤的SVs中位数为193，卵巢肿瘤（412）和食道肿瘤（372）的SVs中位数最高，肾肿瘤（71例）和神经内分泌肿瘤（56例）的SVs中位数最低。简单缺失是最常见的SV亚型（占所有SVs的33%），并且在除胃癌和食道肿瘤外的所有癌症类型中最为普遍，胃癌和食道肿瘤中的更容易发生易位（扩展数据图2）。
 

为了深入了解原发性和转移性癌症之间的整体基因组差异，我们将哈特维格医学基金会（HMF）转移队列中的突变负担与全基因组的泛癌分析（PCAWG）数据集14进行了比较，据我们所知，这是到目前为止最大的可以用来进行比较的全基因组测序肿瘤队列（n=2，583），95%的活检都是未经治疗的原发性肿瘤中取得的。一般来说，SNV突变负荷似乎并不预示着疾病的进展，因为与泛癌全基因组数据中大多数癌症类型的突变负担相比，本研究中SNV突变负荷没有显著差异（图1b）。前列腺癌和乳腺癌是明显的例外，它们具有更高的结构变异突变负荷。（q<1×10-10，Mann-Whitney检验），这可能反映了肿瘤的发生机理。而且对于前列腺癌来说，与其他报告8,17一致。中枢神经系统肿瘤也有较高的突变负荷，这可能是由队列中的不同年龄分布所解释的。
 
 

相比之下，在几乎所有分析的癌症类型中，插入缺失，MNV和SV的突变负荷显着更高（图1c）。 这对于前列腺癌最为显着，在前列腺癌中，我们观察到MNV，插入缺失和SV的发生率增加了四倍以上。 尽管这些结果可能代表转移性癌症中疾病的进一步进展以及某些突变过程的发生率增加，但测序深度和生物信息学分析流程的差异也可能是产生这些结果的部分原因（扩展数据图5、6，补充信息）。
 

在泛癌研究中，我们转移性癌症队列中扩增程度最高的区域是包含已知的与癌症有确切关系的癌基因，例如EGFR，CCNE1，CCND1和MDM2（图2）。 整个研究队列中，也富含染色体1q，5p，8q和20q中等程度的扩增，每种扩增在20％的样本中发现。 对于5p和8q的扩增，这可能分别与常见的TERT和MYC的扩增有关。 但是，主要在乳腺癌（超过50％的样本）中发现的1q扩增，和主要在大肠癌（超过65％的样本）中发现的20q的扩增，具体的靶标基因还不清楚。

 

• 按照基因组位置表示的具有基因扩增和缺失事件的样品的比例。 内环显示具有纯合缺失（橙色），LOH和显著缺失（拷贝数<0.6x样品倍性；深蓝色）和接近拷贝数中性LOH（浅蓝色）的肿瘤百分比。 外环显示高水平扩增（> 3x样品倍性；橙色），中度扩增（> 2x样品倍性；深绿色）和低水平扩增（> 1.4x放大；浅绿色）的肿瘤百分比。 两个环的比例均为0–100％，内环的比例反转。 显示了最常观察到的高比例基因扩增（黑色文本）和纯合缺失（红色文本）。 b，具有WGD事件（深蓝色）的肿瘤比例，按肿瘤类型分组。 c，具有和不具有WGD的样品在整个队列中的样品倍性分布。

总体而言，每个肿瘤平均23％的常染色体DNA具有杂合性缺失（LOH）。 毫无疑问，TP53在67％的样品中具有最高的LOH反复率，而且许多其他LOH峰也可以由众所周知的肿瘤抑制基因（TSG）解释。 但是，观察到了几个清晰的LOH峰，这些峰很难用已知的TSG选择来解释，例如8p的峰（57％的样品）。 尽管尚未确定单个基因的参与，但之前在8p处的LOH与脂质代谢和药物反应有关。
 
 

癌症类型之间的LOH有显着差异（补充图1）。 例如，我们在90％的肾脏样本中观察到3p臂上的LOH事件19，在72％的CNS肿瘤中（主要是多形胶质母细胞瘤20）观察到完整染色体10的LOH。 此外，TP53中LOH的机制与肿瘤类型高度相关，卵巢癌在75％的样本中表现出整条17号染色体的LOH，而在前列腺癌中，TP53的LOH也是70％），这几乎总是由高度局限性的缺失引起的。
 
 

与LOH事件不同，纯合缺失几乎总是限于较小的染色体区域。 没有发现一个完整的常染色体臂出现纯合缺失的例子。 基因的纯合缺失也令人惊讶地罕见：我们发现每个肿瘤平均只有2.0个基因的纯合缺失，其中一个或几个连续基因被有效或部分纯合缺失。 在这些病例中，有46％缺失了一个假定的TSG。 Y染色体的丢失是一种特殊情况，在所有男性肿瘤基因组中有36％缺失，但在肿瘤类型之间差异很大，从CNS肿瘤中的5％缺失到胆道肿瘤中的68％缺失（扩展数据图7）。
 
 

全基因组复制（WGD）是拷贝数改变的极端形式。 我们发现56%的样本中发生了全基因组复制，最少的是中枢神经系统肿瘤发生为15％。最多的是食管肿瘤发生率为80％（图2）。 这比原先报道的原发肿瘤（25-37％）21,22和采用靶向测序分析晚期肿瘤所得的全基因复制发生率（30％）23要高得多。
 

重要的基因突变

采用严格标准，使用可以获得重要的重要重变基因的标准（q<0.01），重反复现了以前报道过的肿瘤驱动基因24，并鉴定出一些可能与转移癌相关的新基因（扩展数据图8，补充表3）。在泛癌分析中，我们确定了MLK4（也称为MAP3K21；q=2×10-4）-一种调节JNK、P38和ERK信号通路的混合谱系激酶，据报道其抑制结直肠癌中的肿瘤发生25。此外，在我们的肿瘤类型特异性分析中，我们确定了一个转移性乳腺癌特异性显著突变基因-ZFPM1（也称为FOG1；q=8×10-5），一种与癌症没有明显联系的锌指转录因子蛋白。我们的队列研究也支持先前的发现，即目前未被纳入COSMIC癌症基因普查表中的基因有明显的突变26。特别是，在我们的分析中还发现了8个在以前独立数据集分析发现的可能是TSG的基因有明显的突变，它们是GPS2（泛癌，乳腺癌）、SOX9（泛癌，结直肠癌）、TGIF1（泛癌，结直肠癌）、ZFP36L1（泛癌，泌尿道）和ZFP36L2（泛癌，结直肠癌）、HLA-B（淋巴组织）、MGA（泛癌），KMT2B（皮肤）和RARG（尿道）。
 
 

我们还寻找那些发生了明显的扩增或删除的基因（补充表4）。从总体上讲，CDKN2A和PTEN是总体上被删除最多的基因。但扩增或删除最多的基因处于常见的脆弱位点，特别是FHIT和DMD，分别在5%和4%的样本中被删除。常见的脆性位点在肿瘤发生中的作用尚不清楚，影响这些基因的畸变常被视为反映局部基因组不稳定性的乘客突变27。在CTNNB1中，我们在12个样本中发现了全部外显子3的阅读框内缺失，其中9个是结直肠癌。值得注意的是，这些缺失是纯合的，但被认为是激活突变，因为CTNNB1通常作为WNT和β-catenin途径中的癌基因，而这9个大肠样本中没有任何APC驱动突变。我们还发现了几个未被报道的显著缺失的基因，包括MLLT4（n＝13）和PARD3（n＝9）。
 
 

与纯合缺失不同，扩增峰往往很宽，通常包含大量的基因，这使得鉴定扩增目标具有挑战性。然而，SOX4（6p22.3）是一个显著的单基因扩增峰（26个扩增），在尿路癌中高度富集（19%的样品高度扩增）。已知SOX4在前列腺癌、肝细胞癌、肺癌、膀胱癌和髓母细胞瘤中过度表达，具有不良的预后特征和晚期疾病状态，是PI3K和Akt信号通路的调节因子28。
 
 

同样值得注意的是，在10q22.3（n=32）区ZMIZ1周围有一个包含10个基因的宽扩增峰，这在以前没有报道过。ZMIZ1是活化STAT（PIAS）样家族蛋白抑制剂的转录辅激活因子，是NOTCH1在T细胞和白血病发生发展中的起直接作用的选择性辅因子29。CDX2，先前被认为是在结直肠癌中扩增的细胞系生存癌基因30，在我们的队列中也被高度扩增，22个直肠癌扩增样本中有20个存在CDX2扩增，占所有结直肠癌样本的5.4%。
 

我们创建了一个覆盖所有样本和变异类别、包含已知（COSMIC校对过的基因31）和新发现（参考文献24和本研究）的基因突变目录，类似于先前描述的原发性肿瘤32（N.Lopez，个人通讯）。我们使用一个优先排序方案来为每一个可能成为驱动基因的变异给出一个可能性得分。考虑到使用dNdScv R包估计为伴随突变的snv和indel的比例，我们在20071个突变中（补充表5）发现13384个候选驱动突变，以及189个生殖系易感突变（补充表6）。体细胞候选驱动突变包括7400个编码突变、615个非编码点突变驱动因子、2700个纯合缺失（其中25%位于共同脆弱位点）、2392个局部扩增和276个融合突变。对于非编码变异，由于目前缺乏其他反复性癌基因非编码变异的有力证据33，本研究仅包括TERT中的必要剪接位点和启动子突变。在5个已知的反复性变异热点区（9）共发现257个变异序列，并被列入候选驱动基因目录。
 

对于整个队列，使用我们的优选排序方案，驱动基因列表中，有55%的点突变被预测为真正地驱动了肿瘤的发生。为了便于在个体水平上分析未知意义的变异，我们通过考虑样本的变异负担、TSGs的双等位失活状态和癌基因的热点位置，计算了每个点突变作为驱动基因的样本特定的似然得分。致病性变异的预测与已知生物学重叠，例如，APC基因3′一端中良性错义变异的聚集（补充图2）-与基因的这一部分不存在导致FAP的胚系突变相符（34）。
 
 

总体而言，该目录与先前的癌症驱动基因列表相似，其中TP53（52％的样本），CDKN2A（21％），PIK3CA（16％），APC（15％），KRAS（15％），PTEN（13％） ）和TERT（12％）被确定为最常见的突变基因，它们共同构成目录中所有候选驱动程序突变的26％（图3）。 但是，我们目录中所有十个最频繁突变的基因的突变率均高于原发癌35，这可能反映了晚期的疾病状态。 特别是AR和ESR1更为普遍，在44％的前列腺癌和16％的乳腺癌中是驱动基因。 这两个基因都与荷尔蒙疗法的耐药性有关，荷尔蒙疗法是这些肿瘤类型的常见治疗方法，先前已报道它们在晚期转移性癌存在更多9，但在本研究中被鉴定出更高的发病率。
 

 

a–c，最普遍的体细胞突变致癌基因（a），TSG（b）和种系易感变体（c）。 从左到右，热图显示了发现每种基因突变的每种癌症类型的样本所占的百分比； 先进条形图显示了具有给定基因突变的样品的全癌百分率； 相对条形图按更改类型显示明细。 对于TSG（b），最终的条形图显示了具有双等位基因被灭活的驱动因子的样品的百分比，对于种系易感变体（c），最终的条形图显示了野生型缺失的肿瘤样品的百分比。
 

 食道和胃肿瘤的驱动突变的数量也增加。与其他类型的癌症相比，这主要是经们常见的脆弱位点基因的缺失率更高（胃和食道肿瘤的平均值为1.6）（全癌平均值为0.3）。 除了脆弱位点，不同肿瘤每种变异序列类别中的驱动突变确实与相对突变负荷相关（扩展数据图4），皮肤癌除外，其SNV驱动因子的数量低于预期。
 
 

• 小提琴图，显示了按肿瘤类型分组的每个样品中驱动因子数量的分布（提供了每种肿瘤类型的患者数量）。 黑点表示每种肿瘤类型的平均值。 b，相对条形图，显示每种癌症类型的细分类型。

 

在所有样本中98.6％的样本中，至少发现了一种体细胞驱动突变或者是胚系突变。 在34个没有找到肿瘤驱动基因的样本中，有18个是小肠的NET（占该亚型所有患者的49％）。 这可能表明，小肠NET具有独特的肿瘤驱动因素，这些驱动因子未包含在现在的任何癌症基因资源数据库中，并且由于我们的NET队列样本数量有限，且这些驱动突变也不具有普遍性特点，以至于我们的分析无法发现这些突变位点的重要性。 当然，也有可能，NETs可能主要由全基因测序无法检测的表观遗传驱动。
 
 

在不同的癌症类型之间，发生扩增的驱动基因的数量差异很大（扩展数据图7），乳腺癌（平均2.1），食道癌（平均1.8），尿路和胃癌（均 1.7），在肾癌中几乎没有扩增驱动基因（平均值为0.1），而在间皮瘤队列中则没有。 在具有高扩增率的肿瘤类型中，通常发生扩增的致癌基因范围内广泛，这表明这些组织中存在诱变过程，倾向于发生扩增，而不是具有组织特异性的选择单个驱动基因。 AR和EGFR是例外，它们分别在前列腺癌，中枢神经系统和肺癌中具有高度选择性的扩增，这与以前的报道一致[20,37,38]。 值得注意的是，尽管将扩增与普通基因组的数量进行比较，我们也发现WGD的样品中的驱动基因扩增了了两倍。
 
 

在29个癌症易感基因中发现的189个胚系突变序列（占队列的7.9％）由8个缺失和181个点突变组成（图3c，补充表6）。 影响最大的五个基因（包含近80％的突变序列）是著名的胚系驱动基因CHEK2，BRCA2，MUTYH，BRCA1和ATM。 在一半以上的病例中，通过LOH或体细胞点突变，发现相应的野生型等位基因在肿瘤样本中丢失，这表明这些突变序列的高渗透性，尤其是在BRCA1（89％的病例），APC中 （83％）和BRCA2（79％）。
 
276个融合突变中由168个框内编码融合体，90个顺式激活融合体（涉及在5'基因区域调控位置的改变）和18个框内基因内缺失组成，其中一个或多个外显子发生缺失（补充表7）。 ERG（n = 88），BRAF（n = 17），ERBB4（n = 16），ALK（n = 12），NRG1（9个样本）和ETV4（n = 7）是最常见的3'融合对象，在一起构成了融合的一半以上。 在89例ERG融合中，总共有76例是TMPRSS2-ERG，并且影响了该队列中所有前列腺癌样本的36％。 CGI，OncoKb，COSMIC或CIViC数据库中没有记录的融合突变有146对融合对。（31、39、40、41）。

 

我们发现致癌基因中体细胞驱动点突变的71％发生在已知致病性突变热点的五个核苷酸处或五个核苷酸内。 在六个最流行的致癌基因（KRAS，PIK3CA，BRAF，NRAS，TERT和ESR1）中，检出率为97％（扩展数据图9）。 此外，在许多关键致癌基因中，我们记录了在已知突变热点附近的几种可能是激活但非经典的变异，特别是阅读框内插入缺失。 尽管阅读框内插入缺失总体上非常罕见（每个肿瘤平均1.7），但我们发现在已知的癌基因，包括PIK3CA（n = 18），KIT（n = 17），ERBB2（n = 10）和BRAF（n = 8）在已知热点或其附近存在过量的阅读框内缺失突变（扩展数据，图9）。 在FOXA1中，我们鉴定出十个框内插入缺失（indel），它们在前列腺癌中高度富集（十个病例中有七个），并聚集在两个以前与致病突变无关的位置42。
 
 

对于TSG，我们的结果有力地支持了Knudson两次打击假说43，发现所有TSG驱动基因中有80％由于基因改变而导致双等位基因失活（图3），纯合缺失（32％），多个体细胞点突变（7％）。 或者是与LOH共同存在点突变（41％）。 据我们所知，该比率是所有大规模WGS癌症研究中观察到的最高比率。 对于许多关键的TSG，双等位基因失活率几乎为100％-TP53（93％），CDKN2A（97％），RB1（94％），PTEN（92％）和SMAD4（96％）–这表明双等位基因失活是癌症转移的重要条件。 然而，其他重要的TSG的双等位基因失活率较低，包括ARID1A（55％），KMT2C（49％）和ATM（49％）。 对于这些情况，其他等位基因也可以通过非突变表观遗传机制失活，或者可以通过单倍体机能不全机制驱动肿瘤发生。
 

我们检查了每种癌症类型的驱动基因突变的成对存在，发现了十种相互排斥的基因突变组合和十种明显同时存在的突变组合（扩展数据图10）。 尽管这些关系中的大多数已经明确，但在乳腺癌中，我们发现GATA3–VMP1（q = 6×10−5）和FOXA1–PIK3CA（q = 3×10−3）是新发现的正相关，而ESR1与TP53（q = 9×10−4）和GATA3与TP53（q = 5×10−5）是负相关。 这些发现需要进一步的验证和实验依据，以了解其背后的生物学基础。
 

为了深入了解正在进行的肿瘤演变动力学，我们检查了所有突变序列的克隆性。值得注意的是，整个队列中只有6.6％的SNV，MNV和插入缺失，以及仅3.7％的点突变驱动基因是亚克隆的（扩展数据图11）。具有亚克隆变异序列的样品比例低可能部分是由于测序方法的检测限制（测序深度，生物信息学分析设置），尤其是对于低纯度样品而言尤其如此。但是，即使对于纯度超过80％的样品，亚克隆变异序列的总比例也仅达到10.6％（扩展数据图11）。此外，对癌症基因热点位置的变异序列进行的敏感检测表明，我们的分析流程检测出等位基因频率高于3％的变异序列超过96％。尽管该队列包含一些具有高频亚克隆变异序列的样品，但总体而言，转移性肿瘤样品相对均一，没有多个分散的主要亚克隆。肿瘤内异质性低可能部分归因于以下事实：几乎所有活检都是通过核心穿刺活检获得的，这导致采样区域的局限性，但仍远低于先前在原发癌中的观察结果12。
 

 

在117例来自同一患者的独立收集的重复活检样本中（补充表8），我们发现所有SNV中有11％是亚克隆的。 尽管活检样本之间共享了71％的克隆性变异序列，但只有29％的亚克隆变异序列是共享的。 我们不能排除大量较低频率的亚克隆变异序列的存在，并且我们的结果提出了一个模型，其中单个转移性病变在任何时间点都由单个克隆控制，而更有限的肿瘤进化和亚克隆选择发生在远处转移性肿瘤启始细胞。 这与原发肿瘤中观察到的相反，在原发性肿瘤中，高亚克隆度突变序列和主要亚克隆序列的发生率更高，[12,44]，但支持其他近期研究，这些研究表明转移灶中驱动基因异质性最小[45]。
 

临床相关性

我们通过将驱动基因突变与临床注释数据库进行比对（CGI41，CIViC39和OncoKB40）来分析所有患者基于生物标记物治疗的机会。在1,480名患者中（62％），根据原发性肿瘤的结果，至少找出了一个通过预测有可行的治疗方案的空变序列（见方法，补充表9中所定义）。根据预测，有可治疗方案的患者中，一半（占总数的31％）包含对A级药物（经批准的抗癌药物），并且患者对该药物没有任何已知的耐药性基因序列（图5a） ）。在18％的患者中，建议的治疗方法是包含在已有药物的注册适应症。而在13％的病例中，该治疗方法不在已注册的适应症范围内。在一项针对215名接受治疗的患者中实施的相关先导研究中，我们表明，在其批准的标签以外使用抗癌药物进行此类治疗可带来总体临床益处46。在另外31％的患者中，鉴定出B级（实验疗法）生物标志物。预计有治疗方案的基因突变包括了所有的变异类型，包括1,815个SNV，48个MNV，190个插入缺失，745个拷贝数变化，69个融合基因和60例微卫星不稳定性患者（图5b）。

 

a，根据CGI，CIViC和OncoKB数据库中的数据，每种癌症类型中具有候选治疗方案的突变基因的样本的百分比。 A级代表具有批准的疗法或指南的基因序列突变的存在，B级代表具有强大生物学证据或表明有临床实验表明具有可治疗方案的突变序列。 标签指示在联邦当局就注能针对该肿瘤类型进行的治疗，标签外指示注册的其他肿瘤类型进行的治疗。 b，按变异序列类型细分的具有可治疗方案的变异序列。
 

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