【广东会GDH基因检测】基因检测与联合PD-1和HER2阻断治疗HER2阳性胃癌

肿瘤基因解码基因检测的研究表明，预先存在的对肿瘤抗原的免疫反应与免疫检查点阻断的临床活性有关。通过使用肿瘤靶向抗体促进交叉启动或化学治疗剂诱导免疫原性细胞死亡或减少免疫抑制人群来实现这种反应是开发组合抗癌疗法的合理的下一步。在临床前模型和患者来源的样本中，曲妥珠单抗增加了HER2的内化和树突状细胞6的交叉呈递，从而刺激HER2特异性T细胞反应。曲妥珠单克隆抗体还显示基因检测上调PD-1及其配体PD-L1的表达，诱导肿瘤浸润淋巴细胞的表达，并调节主要组织相容性复合体II的表达。用奥沙利铂治疗后，垂死的癌细胞可以刺激树突状细胞，从而增强抗原处理和呈递，并促进CD8+肿瘤特异性T细胞的启动。联合应用免疫检查点抑制剂和曲妥珠单抗可增强HER2特异性T细胞反应，促进免疫细胞运输，并诱导外周记忆T细胞的扩增。在HER2阳性转基因小鼠模型中，已经证明了这些模式在作用机理方面可能存在相互作用，在该模型中，PD-1和HER2的双重抑制导致对肿瘤的治好。

在两项单臂II期研究中，已经证明了彭布罗利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗联合治疗基因检测HER2阳性的晚期食管癌、胃食管癌或胃腺癌患者的临床疗效和可管理的安全性。为了进一步研究该联合治疗，肿瘤正确用药基因解码进行了随机、双盲、，pembrolizumab或安慰剂联合曲妥珠单抗的第三阶段KEYNOTE-811试验，以及研究者选择5-氟尿嘧啶和顺铂或卡培他滨和奥沙利铂对先前未经治疗的不可切除或转移的基因检测HER2阳性胃或胃食管连接腺癌患者进行化疗（ClinicalTrials.gov，NCT03615326）。肿瘤正确用药850基因检测基因解码展示了方案规定的先进次中期分析结果，即截至2020年6月17日，数据截止日期（治疗前人群）前264名参与者（有效人群）的客观缓解率和所有接受至少一剂研究治疗的参与者（治疗后人群）的安全性。

在2018年10月5日至2020年6月17日期间随机分配接受治疗的434名参与者（意向治疗人群）中，433人接受了至少一剂研究治疗——217人分配给彭布罗利珠单抗组，216人分配给安慰剂组，并被纳入治疗人群。疗效人群包括彭布罗利珠单抗组133名参与者和安慰剂组131名参与者。研究随访的中位数（范围）是指从随机化到2020年6月17日的时间，意向治疗组的数据截止时间为9.9个月（0.1-19.4），疗效组的数据截断时间为12.0个月（8.5-19.5）。导致参与者死亡的随访持续时间的计算通过扩展数据表展示给册同行研究评议。两个群体的处置情况也通过扩展数据展示。基线特征与预期一样，在两个群体中的各组之间基本平衡。在意向治疗人群中，81.3%的参与者为男性，68.4%为胃原发肿瘤，50.2%为肠道组织学亚型，80.6%为HER2免疫组化3+肿瘤。86.6%的受试者选择的化疗方案为卡培他滨加奥沙利铂，其余13.4%为5-氟尿嘧啶加顺铂。

在疗效人群中，肿瘤正确治疗效果研究小组观察到根据实体瘤（RECIST）1.1版疗效评估标准评估的客观见效率，彭布罗利珠单抗组为74.4%（95%可信区间，66.2–81.6），安慰剂组为51.9%（95%置信区间，43.0–60.7）。这导致彭布罗利珠单抗组的客观缓解率提高了22.7%，具有统计学意义（95%可信区间，11.2–33.7；P=0.00006）。肿瘤850正确用药基因解码研究发现，关键参与者亚组的治疗差异通常与总人口的治疗差异一致。彭布罗利珠单抗组的反应也比安慰剂组深（与基线相比的中值变化为-65%对-49%；≥与基线相比下降80%，32.3%比14.8%，有效反应更频繁（11.3%对3.1%）。在应答者中，彭布罗利珠单抗组的50.5%和安慰剂组的44.1%在数据截止时有持续应答。根据Kaplan-Meier估计，彭布罗利珠单抗组70.3%和安慰剂组61.4%的应答者的应答持续时间分别为至少6个月和58.4%和51.1%，应答持续时间至少为9个月；彭布罗利珠单抗组的中位反应持续时间为10.6个月（范围为1.1±16.5+），安慰剂组为9.5个月（1.4±15.4+）。

在接受治疗的人群中，彭布罗利珠单抗组的中位（范围）治疗持续时间为6.2个月（2天-17.7个月），安慰剂组为5.3个月（1天-17.8个月）。消化道肿瘤的靶向药物治疗方案观察到彭布罗利珠单抗组和安慰剂组的不良事件发生率相似；彭布罗利珠单抗组57.1%的参与者与安慰剂组57.4%的参与者的不良事件严重程度为3-5级，导致任何研究治疗的中止率分别为24.4%和25.9%。两组中贼常见的不良事件是腹泻（彭布罗利珠单抗组52.5%，安慰剂组44.4%）、恶心（48.8%，44.4%）和贫血（41.0%，44.0%）。33.6%和20.8%的参与者分别发生了可能由免疫介导的原因和/或输注反应引起的不良事件；彭布罗利珠单抗组贼常见的事件是输注相关反应（18.0%对13.0%，安慰剂组）和肺炎（5.1%对1.4%）。彭布罗利珠单抗组有7名参与者（3.2%）和安慰剂组有10名参与者（4.6%）死于不良事件；这归因于研究者对每组两名（0.9%）参与者的研究治疗，并分别在三名（1.4%）和一名（0.5%）参与者中被认为是免疫介导的。

采用基因检测指导下临床实验结果指定了KEYNOTE-811的先进次中期分析，结果表明，与单独使用曲妥珠单抗和化疗作为不可切除或转移性肿瘤的一线治疗相比，在曲妥珠单克隆抗体和化疗的标准治疗中添加彭布罗利珠单抗，可在统计学上显著提高客观缓解率，基因检测HER2阳性的胃癌或胃食管交界处腺癌。肿瘤靶向药物治疗基因检测的研究还发现彭布罗利珠单抗组的反应更深入、更持久。彭布罗利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的安全性是可控的。根据之前对彭布罗利珠单抗和曲妥珠单抗加化疗的研究，观察到的不良事件与预期一致，未发现联合用药的新事件。基于这些发现，美国食品和药物管理局批准彭布罗利珠单抗联合曲妥珠单抗和含氟嘧啶和铂的化疗用于局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌的一线治疗。KEYNOTE-811按计划继续进行，总生存率和无进展生存率的主要终点结果将在稍后根据统计分析计划进行评估。

几项III期试验研究了在HER2基因检测阴性的进展期胃癌或胃食管癌患者的一线化疗中添加PD-1抑制剂。在这些靶向药物治疗研究中，联合用药组的客观缓解率在49%到60%之间，这表示通过添加PD-1抑制剂可以改善约10%到15%。在KEYNOTE-811中，当将彭布罗利珠单抗添加到曲妥珠单抗和化疗中时观察到74.4%的客观见效率，与曲妥珠单克隆抗体和化疗相比，有22.7%的改善，支持临床前数据，表明双重HER2和PD-1抑制之间可能存在协同作用。

为了支持生物标记物分析，肿瘤的靶向药物要求KEYNOTE-811的所有参与者在基线时提供组织样本，并包括可选的治疗中活检样本收集；在整个治疗过程中，还采集了用于生物标记物评估的血液样本，以支持对基因检测、血浆和血清生物标记物以及循环肿瘤DNA的检测分析。到目前为止，肿瘤靶向药物研究的少有生物标志物是基因检测MSI高状态和PD-L1表达。意向治疗人群中有三名参与者（0.7%）患有MSI高肿瘤，这是一种需要通过基因检测进行分子分型的胃癌亚型，极有可能对PD-1抑制剂产生反应。这种低频率并不令人惊讶，因为HER2阳性肿瘤的特征是染色体不稳定和肿瘤突变负担较低。PD-L1表达与彭布罗利珠单抗单药治疗胃癌的疗效相关。在KEYNOTE-811中，84.1%的参与者PD-L1综合阳性分数为≥1.胃癌的靶向治疗药物应用研究观察到PD-L1综合阳性评分≥1参与者的客观缓解率差异较大，≥1和<1亚组重叠。研究PD-L1表达是否会影响彭布罗利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对总生存率的相对益处，是基因解码极为关注的问题。

KEYNOTE-811的这些有希望的基因解码发现表明，彭布罗利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗的联合治疗可能是基因检测HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌的一种变革性治疗选择，并有助于探索早期疾病患者的联合治疗。作为这种方法的一个例子，正在进行的第二阶段基因解码研究正在探索彭布罗利珠单抗和曲妥珠单抗作为辅助治疗HER2阳性残留疾病贼少的食管癌或胃癌患者的作用。