【广东会GDH基因检测】用Trp53 半合子小鼠模拟基因检测指导下的新药物：病理学家需要考虑的要点

基因检测—实操性

数据分析《肿瘤治疗效果与基因检测结果的相关性》，了解到《Toxicol Pathol》在 2002 Jan-Feb;30(1):147-56发表了一篇题目为《药物开发中的 Trp53 半合子小鼠：病理学家需要考虑的要点》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床研究文章。该研究由Eugenia Floyd, Peter Mann, Gerald Long, Ricardo Ochoa等完成。促进了肿瘤的正确治疗与个性化用药的发展，进一步强调了基因信息检测与分析的重要性。基因检测得到基因型后，用具有同样基因型的动物来模拟新药开发过程，更加直观地说明了基因检测、找创新药物的出发点和可行性。

肿瘤靶向药物及正确治疗临床研究内容关键词：

基因突变,基因型模拟,疾病机理研究，新药物开发,病理学,基因检测

肿瘤靶向治疗基因检测临床应用结果

ILSI-HESI 支持基因检测与创新药物研究联盟来评估替代模型TrpS3+/- 小鼠。用于药物的短期致癌性试验。 ILSI 评估的产品包括对方案设计和分析解释、自发性肿瘤发生率、常见增殖性病变的诊断标准以及已知人类和/或啮齿动物致癌物和非致癌物的药剂分析结果的指导。根据 ILSI 评估，此模型的推荐方案要素包括：26 周研究持续时间、组 > 或 = 15/性别/剂量、阳性对照组（苯或对甲酚）、阴性对照组和 3 个剂量组，在 MTD 或 MFD 设置的高剂量，常规的生命评估，以及对组织进行显微镜评估的完整尸检。先进的统计分析是趋势检验或成对比较，无需对生存进行调整。为了使测定有效，阳性对照组必须证明有效，并且必须在两性中达到 MTD 或 MFD。阴性反应的标准包括有效的测定、常见肿瘤没有统计学上的增加、罕见肿瘤的生物学上没有显着的数值增加，以及没有高于历史对照的肿瘤发病率。阳性反应可以包括常见肿瘤发病率的统计学显着增加或罕见肿瘤的数值增加，这可能没有统计学意义。在任何一种情况下，发病率都应明显高于历史控制值。具有肿瘤反应的组织中出现剂量反应或发生增生的证据可以支持将测定解释为阳性。 Trp53+/- 小鼠中两种贼常见的自发性肿瘤 (> 1 %) 是恶性胸腺淋巴瘤和皮下肉瘤。使用植入式电子应答器会增加肉瘤的发病率。重要的罕见自发性肿瘤（发病率 < 或 = 1%）是骨肉瘤和肺腺瘤。据报道，许多其他肿瘤类型在 Trp53+/- 小鼠中偶尔发生。该模型的诊断挑战包括区分淋巴瘤和非典型胸腺增生以及识别皮下肉瘤的可变组织病理学。在报告的生物测定中，Trp53+/- 小鼠对遗传毒性致癌物呈阳性反应，对非遗传毒性啮齿动物致癌物呈阴性反应，对非致癌物呈阴性反应，表明与 2 年小鼠测定不同，这种短期测定并不过分敏感。积极的反应通常会导致自发发生的肿瘤增加。为了成功使用该模型，病理学家必须了解 Trp53 肿瘤抑制基因的生物学特性以及短期生物测定的方案设计和数据解释原则。他们还必须了解 Trp53+/- 小鼠对测试药物的历史反应模式，并能够在该模型中正确诊断肿瘤。使用 Trp53+/- 小鼠给制药行业带来了一些挑战，其中之一是管理由于缺乏关于短期致癌性检测的一些可能结果的监管决策的先例而造成的不确定性。