【广东会GDH基因检测】三阴性乳腺癌如何通过基因检测增加对靶向药物氟维司群的敏感性

乳腺癌靶向药物治疗基因检测：

对心理压力的反应可能因压力源的类型和持续时间而异。急性压力可以促进“战斗或逃跑反应”并帮助生存，而慢性长期压力以及皮质醇等压力荷尔蒙的持续释放已被证明对健康有害。乳腺癌靶向药物基因检测现在开始了解这种应激激素反应如何影响重要过程，例如乳腺癌中的 DNA 修复和细胞增殖过程。然而，尚不清楚应激激素在乳腺癌中引起的表观遗传变化。知道这一变化可以改变基因检测，从而提高治疗效果。表观遗传机制包括染色质内 DNA 和组蛋白的修饰，这些修饰可能参与控制癌细胞响应内源性应激激素变化的转录过程。内源性急性或长期暴露于糖皮质激素应激激素和外源性糖皮质激素对不同病因的乳腺癌组织甲基化模式的影响需基因解码进一步揭示。开发了体外和体内模型来研究表观遗传修饰及其对乳腺癌进展和病因学的贡献。一组三阴性乳腺癌细胞系用糖皮质激素皮质醇处理，导致表观遗传改变，其特征是肿瘤抑制基因启动子区域甲基化缺失，包括 ESR1，以及用作替代物的 LINE-1 重复元件甲基化缺失全局甲基化标记。这在 MDA-MB-231 异种移植物中得到了体内验证；该模型验证了 ESR1 启动子甲基化的丧失，以及随后在受到束缚应激的小鼠原发性肿瘤中 ESR1 表达的增加。乳腺癌的正确治疗基因检测的研究强调，乳腺癌中的 DNA 甲基化景观可以响应压力和糖皮质激素治疗而改变。

基因检测对乳腺癌患者的正确分类及其对靶向药物治疗的指导作用

乳腺癌根据三种主要生物标志物进行分子分类：雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)。大约 75% 的乳腺肿瘤是 ER 阳性，称为 Luminal A 和 Luminal B 乳腺癌。缺乏 ER、PR 和 HER2 的乳腺癌被称为三阴性乳腺癌 (TNBC)，它们占乳腺癌肿瘤的 15% 至 20%。这种分子特征对诊断至关重要，因为它决定了患者接受的治疗类型，并在预测临床结果中发挥作用。表达 ER 的肿瘤患者是内分泌治疗的候选者，而缺乏 ER 表达的肿瘤患者对内分泌治疗无反应，因为这些疗法是分子靶向疗法，通过调节或拮抗 ER 发挥作用，从而抑制肿瘤的生长。

包括 ER、PR、糖皮质激素受体 (GR) 和雄激素受体 (AR) 在内的类固醇受体已被证明在乳腺癌进展中发挥重要作用。尽管 ER 和 PR 在乳腺癌中的作用相对确定，但这些核受体的协调功能相互作用现在正在得到承认。越来越多的证据表明 GR 在与乳腺癌进展中的核受体相互作用中的作用。例如，PR、AR 和 GR 的激活导致 ER+ 乳腺癌中 ER 介导的基因表达发生改变。

雌激素是正常和恶性乳腺组织发育的关键调节剂。 GR 和 ER 之间的串扰也已得到承认；已经表明，地塞米松 (DEX) 对 GR 的激活在雌激素的代谢失活中起着至关重要的作用。这对乳腺癌治疗的发展具有重要意义。

缺乏 ERα 表达的乳腺癌肿瘤对激素治疗无反应，例如雌激素受体调节剂和雌激素受体下调剂。这种表达缺失可归因于遗传和表观遗传原因。然而，来自文献的令人信服的证据表明，表观遗传变化是 ER 沉默背后的主要原因。 ER 阴性乳腺癌细胞系中 ERα 的缺失与 ESR1 mRNA 表达的下调有关，这可能是 ESR1 启动子区域和外显子 1 上 CpG 岛甲基化的结果。甲基化过程主要受 DNMT 酶家族控制以及维持甲基转移酶 DNMT1 在去甲基化中发挥作用这一事实，指导研究调查 DNMT1 在 ER 沉默中的作用。此外，与 ER 阳性细胞系相比，发现 DNMT1 mRNA 和蛋白质水平在 ER 阴性细胞系中升高。乳腺癌中 ERα 的抑制转录机制由 DNMT 单独协调，或由 DNMT 和 HDAC 以及辅抑制复合物元件的组合协调。

表明 ER 在表观遗传学上被沉默的数据导致了对重新表达 ER 并恢复其功能和激素敏感性的可能性的研究，从而为 ER 阴性乳腺癌提供治疗靶点。已使用不同的方法来促进 ER 的重新表达；例如 DNMT 抑制剂、HDAC 抑制剂以及两者的组合。一项研究表明，用去甲基化剂和 DNMT1 抑制剂 5-aza-2'脱氧胞苷 (5-aza-dC) 处理 ER 阴性乳腺癌细胞会导致 ER mRNA 和功能性 ER 蛋白的重新表达，通过特异性抑制 DNMT1 的表达。此外，(5-aza-dC) 和 HDAC 特异性抑制剂曲古抑菌素 A (TSA) 的组合增强了三阴性乳腺癌细胞中 ER 再表达的作用。另一项研究表明，TSA 在失去 ERα 表达的细胞系中重新表达 ER-α。

尽管已经总结了几项研究来说明糖皮质激素 (GC) 在不同模型中对 DNA 甲基化的影响，但人们对皮质醇对乳腺癌表观遗传修饰的影响知之甚少。在此，乳腺癌靶向药物基因检测研究了皮质醇对乳腺癌细胞和动物模型中 DNA 甲基化的影响。乳腺癌靶向治疗基因检测还研究了一组三阴性乳腺癌细胞系中 ESR1 的甲基化状态，以及长期暴露于皮质醇时 ESR1 的 mRNA 表达。进行了进一步的研究以测试下丘脑垂体肾上腺 (HPA) 轴响应心理约束压力的激活是否会对 ER 的甲基化和表达状态产生类似的影响。使用三阴性乳腺癌MDA-MB-231 异种移植模型，妇科肿瘤的正确治疗基因检测发现 ESR1 的表达在应激小鼠的肿瘤中显着增加。乳腺癌的个性化治疗分子诊断基因检测证明了 DNMT1 在三阴性乳腺癌中响应皮质醇治疗而减少，但在体内没有，并且发现关键基因的甲基化状态发生变化，包括 ESR1 启动子区域的甲基化缺失。