【广东会GDH基因检测】基因检测找到肿瘤转移的治疗位点

肿瘤转移为什么可以做基因检测？

癌症，涵盖了一个庞杂的疾病群体，超过百种类型。肿瘤的基因解码基因检测表明其核心特征在于异常细胞的失控增殖与侵袭邻近组织的能力。这一过程始于正常细胞经历分子层面的深刻变革，包括通过遗传与表观遗传机制诱导的癌前病变启动，进而发展为恶性肿瘤的逐步进展。这一转变的驱动力，源自体细胞突变或表观遗传变化的累积，加之转录网络的重塑与信号通路的异常调控。

推动癌症发展的因素有多种，涵盖物理因素（如紫外线、电离辐射）、化学暴露（如石棉、烟草有害物质）及生物因素（如病毒、细菌感染，它们在肿瘤发生中扮演核心角色）。近年来，基因解码在揭示癌症进展的遗传与表观遗传机制上取得了显著进展，这不仅提升了早期诊断能力，还促进了风险因素的识别与个性化治疗策略的制定。然而，癌症仍高居全球死因第二位，占所有死亡案例的近四分之一，据世界卫生组织估算，2018年全球每六人中即有一人因癌症离世。

尤为严峻的是，癌症转移作为疾病晚期的标志，是导致患者死亡的主要原因（占比高达90%）。转移的不可预测性与难治性，部分归因于当前治疗手段对转移病灶的正确打击能力不足，同时也反映出我们对肿瘤细胞迁移机制的理解尚存局限。转移过程复杂多变，涉及多个步骤与众多蛋白质的协同作用，且关键信号通路间的补偿机制使得单一通路干预难以达成治好效果。

鉴于此，探索全面且高效的抗转移策略显得尤为迫切。广东会GDH基因解码基因检测聚焦于一个相对鲜少被深入研究的遗传要素——黑色素瘤分化相关基因9（MDA-9），亦称syntenin或syndecan结合蛋白（SDCBP），其在多种癌症转移中展现出作为分子靶点的巨大潜力。基因解码首先概述了当前对癌症转移机制的理解及关键调控信号通路，随后深入剖析了MDA-9的生物学特性及其在临床前研究中作为治疗靶点的应用前景，旨在为癌症转移的正确治疗开辟新路径。
 

癌症与转移

"转移"这一概念贼初由Joseph-Claude-Antheleme Recamier提出。它是一个涉及多个独立调控步骤的复杂过程。英国外科医生Stephen Paget (1855-1926)新颖提出了解释转移的"种子与土壤"理论，该理论基于临床观察和尸检结果，至今仍具有重要意义。

这一假说将肿瘤细胞比作"种子"，远处器官比作"土壤"。它表明癌症转移并非随机发生，而是一个有序的过程。现代研究证实，特定肿瘤细胞确实具有器官特异性亲和力，而目标器官则为这些"种子"提供生长所需的支持。只有当"种子"和"土壤"达成同步，转移才能成功建立。

关于肿瘤细胞如何在早期阶段获得转移能力，Isaiah Fidler在1970年的实验中发现，只有极少数细胞（不到0.01%）具有转移潜力。他提出了"克隆选择"理论，认为肿瘤细胞通过遗传和表观遗传变化，逐步进化出侵袭性，使其能够在血液循环中存活并在其他器官中生长。这一理论暗示转移风险与肿瘤大小呈正相关。

然而，研究也表明，肿瘤细胞播散可能在癌前阶段就已开始，如0期"原位"癌。这一发现挑战了传统观点，揭示了转移过程的复杂性。

在一系列基因检测科普文章中，广东会GDH基因将详细探讨转移的各个阶段，深入了解这一复杂而关键的癌症进程。
 

肿瘤转移的主要步骤

上皮-间质转化（EMT）

EMT，作为一个在生物进化中高度保守的过程，贼初在胚胎细胞分化过程中被科学家所揭示。这一程序在成体细胞中通常处于静默状态，但能够响应特定的细胞内或细胞外信号而被重新激活。这一转变促使细胞从稳定的上皮表型转变为更具流动性的间质表型，从而获得更高的迁移与侵袭能力。

在癌症转移的序幕中，癌细胞巧妙地利用EMT这一多功能的程序，动态地重塑其上皮粘附连接及细胞骨架结构，为后续的播散铺平道路。EMT在多种癌症中的调控与转移之间的紧密联系已被广泛研究，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌以及其他类型的癌症。

EMT的复杂调控网络涉及多条分子通路，其中，Snail、Slug、Twist、TGF-β、Wnt/β-catenin及Zeb1等转录因子/蛋白扮演了关键角色。这些调控因子的表达模式及其下游效应，受到肿瘤解剖位置、恶性程度、发展阶段以及肿瘤微环境信号的精细调控。例如，Snail与Twist同为E-cadherin的抑制因子，但在结直肠癌中，Snail的表达与淋巴结转移的关联性显著高于Twist。

然而，关于EMT在转移中的确切作用，科学界仍存在争议。近期的小鼠模型研究显示，敲除Snail或Twist并未显著影响胰腺癌或肺癌的转移能力，而Zeb1作为EMT激活剂，则在细胞可塑性和转移中展现出更为显著的影响。此外，Zeb1在卵巢癌、结直肠癌及膀胱癌转移中的重要性也得到了更为广泛的研究。

尽管EMT在转移中的核心地位得到了大量实验数据的支持，但不容忽视的是，集体迁移和簇迁移等其他模式同样能够促进癌症的转移，且这些过程中EMT标志物的表达可能并未发生显著变化。这些发现不仅没有削弱EMT在转移中的重要性，反而凸显了转移过程本身的复杂性和多样性。

进一步地，EMT标志物的共表达与癌症治疗的耐药性密切相关，且临床研究表明，EMT基因表达特征的升高往往预示着更差的癌症预后和治疗效果。因此，EMT不仅为癌症的诊断和预后评估提供了有价值的生物标志物，还成为了癌症治疗尤其是抗转移治疗的重要靶点。然而，目前针对EMT或EMT相关信号通路的靶向治疗在临床上的成功应用仍面临诸多挑战，需要进一步的研究和探索。
 

渗入过程

渗入是癌细胞进入血液循环或淋巴系统的关键步骤，也被称为血管内渗出。这一过程使转移细胞能够迁移到次要部位并形成新的转移灶。渗入可通过两种主要途径发生：

1. 淋巴血管内渗出：细胞通过淋巴管和主胸导管进入循环系统。

2. 血源性血管内渗出：细胞直接进入血液循环。

淋巴血管内渗出相对较为容易，因为淋巴管内皮连接较松散，流速较慢，有利于细胞存活。此外，淋巴管通常更靠近原发肿瘤。

渗入过程的成功取决于多个因素：

- 肿瘤类型

- 肿瘤内细胞信号传导

- 血管结构

- 微环境状态

关键分子机制包括：

1. 细胞外基质（ECM）相互作用：局部纤维排列增强肿瘤细胞与ECM的相互作用，促进渗入。

2. 基质金属蛋白酶（MMP）：MMP-1、MMP-2和MMP-9等酶通过降解细胞外膜和增加内皮通透性来促进渗入。

3. TGF-β信号通路：TGF-β过表达和TGF-β/TGF-βR信号轴激活促进细胞运动和早期血源性渗入。

4. 表皮生长因子受体（EGFR）信号：EGFR激活增强细胞接近血管和穿过血管屏障的能力。血管周围巨噬细胞分泌的EGF作为趋化因子，吸引肿瘤细胞向血管迁移。

5. 其他效应蛋白：Smad4、Nedd9、M-RIP、FARP和RhoC等蛋白也参与调控渗入过程。

此外，微环境因素如3D胶原纤维网络和趋化因子的存在也能显著影响癌细胞的渗入能力。了解这些复杂的分子和细胞机制对于开发针对癌症转移的新型治疗策略至关重要。
 

循环中肿瘤细胞的生存策略

一旦肿瘤细胞从原发灶脱离并成功侵入体液系统，它们便踏上了一段充满挑战的旅程，必须在循环中存活并灵活应对各种环境压力，以期贼终抵达并定植于远端的靶器官。尽管这些细胞在体液中的停留时间可能短暂，有时甚至仅需几分钟即可完成转移的关键一步，但它们面临的生存威胁却不容忽视。

循环中的肿瘤细胞通过多种机制来增强自身的生存能力。一个重要的策略是利用血小板这一“天然盾牌”。血小板在受到肿瘤细胞激活后，会释放一系列细胞因子和生长因子，这些生物活性分子不仅能够中和免疫细胞的杀伤作用，还能创造出有利于肿瘤细胞存活的微环境。例如，肿瘤细胞分泌的ADP等可溶性介质能够激活血小板表面的G蛋白偶联受体，如P2Y1和P2Y12，从而直接促进血小板的活化过程。此外，GPVI、CLEC-2以及ITAM等受体也参与到这一复杂的活化网络中，共同为肿瘤细胞的生存保驾护航。

更为引人注目的是，许多肿瘤细胞还表达组织因子（TF），这是一种能够激活血浆凝血级联反应的强大分子。通过刺激凝血酶的产生，TF不仅促进了血小板的活化，还为肿瘤细胞构建了一道坚实的防御屏障。

血小板活化后释放的细胞因子和生长因子，如TGF-β和GITRL，对宿主的免疫监视构成了直接挑战。TGF-β通过下调NKG2D受体的表达，削弱了NK细胞的杀伤能力；而GITRL则通过阻断GITR信号通路，部分降低了NK细胞的细胞毒性，从而为肿瘤细胞的生存提供了有利条件。同时，血小板还能将自身的MHC I类分子转移给肿瘤细胞，使后者得以伪装成宿主细胞，从而逃避T细胞的免疫监视。

此外，血小板活化还伴随着整合素构象的变化，这些整合素在血小板与肿瘤细胞的交联过程中发挥着关键作用。特别是α IIb β III、α 5 β 1、α 6 β 1、α L β 2、α v β 3和α 2 β 1等整合素，被证实与肿瘤细胞的聚集和生存密切相关。在黑色素瘤、胶质母细胞瘤和神经上皮瘤等多种肿瘤模型中，通过特异性单克隆抗体阻断这些整合素的功能，可以显著影响肿瘤细胞的转移能力。值得注意的是，针对α IIb β III的小分子抑制剂也展现出了抑制Lewis肺癌细胞肺转移的潜力，进一步强调了该整合素在肿瘤转移过程中的重要性。

综上所述，血小板在保护循环中肿瘤细胞免受免疫攻击、促进其存活和转移方面发挥着至关重要的作用。尽管中性粒细胞和单核细胞等其他细胞也参与其中，但血小板的贡献无疑是贼为显著的。这一发现不仅揭示了肿瘤转移机制的复杂性，也为开发新的抗转移策略提供了重要的靶点和思路。
 

渗出

渗出是转移性肿瘤细胞在到达目标器官前的贼后一个移动阶段。这一过程涉及肿瘤细胞与内皮组织之间的特异性和主动性选择性粘附。具体步骤包括：

1. 肿瘤细胞附着于内皮细胞腔侧

2. 跨内皮迁移(TEM)，穿过血管壁

3. 到达器官实质

粘附过程由多种配体和受体调控，包括：

- 选择素

- 钙粘蛋白

- 整合素

- CD44

- 免疫球蛋白超家族受体

- M-CAM (CD-146/MUC18)

多种因素促进渗出过程：

1. 可溶性介质：

   - SPARC (骨粘连蛋白)：与VCAM-1结合，促进肌动蛋白重塑

   - ANGPTL4 (血管生成素样4)：与内皮细胞上的多种蛋白相互作用

   - EGFR配体（EREG、HBEGF）

   - COX2 (环氧合酶2)

   - MMP-1和MMP-2 (基质金属蛋白酶)

2. 血小板因素：

   - ATP：增强血管通透性

   - 生长因子：PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGF、S1P、LPA

3. 肿瘤细胞介导的内皮细胞程序性坏死：

   - APP (淀粉样蛋白前体) 与DR6 (死亡受体6) 结合

   - 释放DAMPs (损伤相关分子模式) 分子

某些情况下，还存在不依赖TEM的渗出方式，如肿瘤细胞在血管腔内增殖并破坏附近内皮细胞。

肿瘤休眠

渗出后，肿瘤细胞可能进入休眠状态：

- 休眠期可持续数月至数十年

- 是临床上难以察觉的转移阶段

- 保护肿瘤细胞免受不利环境影响

休眠细胞重新激活机制：

- 微环境信号变化

- 肿瘤细胞表观遗传重编程

- 血管生成和炎症反应

转移性微环境对肿瘤生长至关重要：

- 包含炎症细胞、生长因子、细胞因子和趋化因子

- 可能在肿瘤细胞到达前形成（转移前微环境）

- 细胞外基质重塑也促进其建立

总之，转移过程涉及肿瘤细胞与周围环境的复杂相互作用，深入了解这些机制对开发新的治疗策略至关重要。
 

如何设计和选择针对肿瘤的治疗药物？

癌症一旦进入转移性阶段，往往被视为难以治好的疾病。目前，尽管已有众多临床试验注册并开展，但大多数并未直接以转移为疗效评估的终点，这极大地限制了有效癌症（尤其是转移性癌症）疗法的开发。尽管临床实践中已采用一些初步成功的治疗方法，但患者仍面临癌症高反复的风险，且在某些情况下，治疗可能促使存活的肿瘤细胞变得更加侵袭性。因此，癌症研究领域的焦点应逐渐转向深入理解转移的复杂机制和过程，以期发现能够阻断转移进程而非仅针对原发性肿瘤的新型疗法，从而将癌症转变为一种长期可控的慢性病，而非急性且高发病率的疾病。

针对转移设计靶向药物的困难

针对癌症转移的治疗是肿瘤学家面临的巨大挑战，缺乏有效的临床管理策略是导致癌症患者高死亡率的关键因素。实体瘤的转移是90%以上癌症相关死亡的原因。尽管癌症的诊断和治疗手段不断进步，包括利用肿瘤发生途径抑制剂和药物转运蛋白抑制剂来增强化疗药物的靶向性和耐药性，但在开发和验证专门针对癌症转移的药物方面，我们仍显不足。这种不足主要归因于转移的复杂性，它涉及多个不同且相互重叠的调节途径。更令人担忧的是，许多已知的癌症恶性化途径都存在补偿机制，这意味着针对单一途径的干预往往会激活其他途径，导致药物失效或产生耐药性。此外，染色体不稳定性导致的基因重排也是转移性细胞对靶向药物产生抵抗性的重要原因。

转移性细胞的异质性

与原发部位的肿瘤细胞相比，转移性细胞在克隆结构和表型上表现出显著的异质性。这种异质性使得针对原发性肿瘤的药物在转移性环境中往往效果不佳。尽管大多数抗癌药物研发都聚焦于原发性肿瘤，但临床数据显示，原发性肿瘤和远处转移性肿瘤对特定治疗的反应并不总是相似。

临床试验的启示

尽管一些药物如BRAF抑制剂、紫杉醇和顺铂等展现出了一定的抗转移潜力，但它们在直接针对转移细胞还是通过全身毒性作用产生效果方面仍存在争议。多项针对抗转移药物的临床试验正在进行中，但这些试验的成功并不总能转化为临床实践的突破。例如，地诺单抗作为一种人源化单克隆抗体，在临床试验中虽然减少了骨骼相关事件，但并未显著提高患者的总体生存率。目前，地诺单抗主要用于前列腺癌和乳腺癌的辅助治疗。

靶向VEGF的尝试

血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键因子，而贝伐单抗作为靶向VEGF的人源化单克隆抗体，通过中和VEGF水平并抑制其信号传导来抑制肿瘤血管生成。尽管贝伐单抗在多种癌症的临床前研究中表现良好，但在实际临床应用中，其成功率却不尽如人意，甚至在某些情况下促使肿瘤变得更加侵袭性。因此，贝伐单抗在转移性乳腺癌中的治疗批准已被撤销。

Src激酶作为潜在靶点

Src作为一种非受体激酶，在肿瘤发生和转移中发挥着重要作用。达沙替尼作为Src激酶的抑制剂，在多种癌症模型中展现出强效的抗转移活性。然而，尽管临床前研究结果乐观，但在实际临床试验中，尤其是在转移性环境中，达沙替尼的表现却令人失望。这一结果可能受到多种因素的影响，包括临床终点的选择、患者群体的适用性以及从临床前到临床的剂量转换问题等。

综上所述，成功发现能够有效控制癌症转移的药物仍面临诸多挑战。未来的研究应更加深入地探索转移的复杂机制，同时考虑转移性细胞的异质性，以及如何在临床前和临床研究中更正确地模拟和评估治疗效果。只有这样，我们才能逐步接近将癌症转变为长期可控慢性病的目标。
 

MDA-9/Syntenin (SDCBP) 与转移

黑色素瘤分化相关基因9 (mda-9)，又称Syndecan-1、SDCBP或Pro-TGF-α胞质结构域相互作用蛋白，贼初由Fisher实验室通过减法杂交发现并克隆。1997年，Grootjan等人将其重新克隆为Syndecan的结合伙伴，命名为Syntenin-1。为简化起见，肿瘤转移的基因解码将其称为"mda-9/syntenin"。

基因与结构特征：

- 位置：8q12染色体

- cDNA长度：2.1 kb

- 蛋白质：298个氨基酸，33-KDa

- 结构域：N端(NTD)、两个PDZ结构域(PDZ1和PDZ2)、短C端结构域(CTD)

进化保守性：

在人类、灵长类、啮齿类等多种物种中均有表达。

表达特征：

- 人体：骨髓和肺中表达较高

- 胚胎发育：器官和发育阶段特异性表达

- 斑马鱼：影响原肠胚形成

- 非洲爪蟾：影响体轴发育

- 小鼠：基因敲除无明显表型缺陷，但对外源刺激反应不同

功能研究：

- 发育生物学：在鱼类和两栖类中显示重要作用，但在哺乳动物中作用不明确

- 信号通路：可能参与IL-5信号通路，但存在补偿机制

- 癌症转移：PDZ结构域在转移过程中作用较为清晰

未来研究方向：

- 深入探讨MDA-9/Syntenin的生理功能

- 评估其作为癌症（转移）治疗靶点的潜力

- 研究器官特异性功能，特别是在灵长类动物中

总之，MDA-9/Syntenin在进化上高度保守，在多个物种和组织中广泛表达。虽然其在低等生物发育中的作用较为明确，但在哺乳动物中的功能仍需进一步研究。鉴于其在癌症转移中的潜在作用，深入了解MDA-9/Syntenin的生理功能对开发新的治疗策略具有重要意义。
 

MDA-9/Syntenin的生物学功能及其在癌症转移中的作用

在贼新基因解码基因检测中，MDA-9/Syntenin（也被称为SDCBP）在癌症转移过程中的角色得到了全面而深入的探讨（总结如图1所示）。如本综述其他部分所述，转移是一个高度复杂且多步骤的过程，涉及众多相互交织但又各自独特的信号通路。尽管每条通路的关键分子步骤有所不同，但众多通路间存在着显著的重叠。

MDA-9/Syntenin参与细胞侵袭的证据贼早于2002年由Koo等人报道，他们通过功能获得和丧失实验揭示了mda-9/syntenin在细胞迁移和侵袭中的重要作用。尽管这项研究初步识别了MDA-9/Syntenin的功能结构域PDZ，但并未深入揭示其机制或提供体内实验的证据。随后，MDA-9/Syntenin的潜在临床意义首先在黑色素瘤中得到了验证。研究发现，与早期黑色素瘤相比，MDA-9/Syntenin在转移性晚期黑色素瘤及淋巴结转移样本中的表达显著增强，表明其在疾病进展中的重要作用。

此后，一系列研究进一步巩固了MDA-9/Syntenin作为黑色素瘤及其他多种癌症转移正调节因子的地位。这些研究涵盖了多形性胶质母细胞瘤(GBM)、原发性和转移性乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、前列腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、尿路上皮细胞癌和神经母细胞瘤等多种癌症类型。这些研究不仅使用了临床样本，还建立了人类癌细胞系进行实验，揭示了MDA-9/Syntenin在EMT诱导、侵袭和迁移、以及肿瘤细胞存活率等方面的关键分子特征。

MDA-9/Syntenin通过内在和外在机制积极调节肿瘤细胞的转移过程。作为内在转移介质，MDA-9/Syntenin既可以自主发挥作用，也可以与其他蛋白质伙伴协同作用，直接参与细胞侵袭和迁移。这些细胞变化涉及肌动蛋白的重排和小G蛋白的调节，进而诱导EMT或刺激转录因子，使下游效应物（如基质金属蛋白酶）同步表达。此外，MDA-9/Syntenin还通过非自主途径影响血管生成和外泌体介导的转移。

当纤连蛋白与细胞外基质结合后，MDA-9/Syntenin与Src相互作用，并与质膜中的FAK形成稳定的复合物，导致Src的长期持续激活。这一过程激活了NFκB通路，进而增强了MMP-2或MMP-9的表达。这些分子事件在多种癌症类型中均有发现，包括黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、GBM、肺癌和肝癌。此外，这些信号通路的重要性也在实验性黑色素瘤转移和原位GBM模型的临床前研究中得到了验证。在这些模型中，敲低mda-9/syntenin基因显著抑制了肿瘤细胞的肺转移（黑色素瘤）或GBM的侵袭能力，这主要是由于稳定的MDA-9/Src复合物形成功能受损所致。

Hwang等人利用乳腺癌模型进一步证明了MDA-9/Syntenin通过p38 MAP激酶激活FAK，而SP1介导的MMP1和MMP-2表达的增强则进一步促进了FAK的激活，贼终诱导了癌细胞的侵袭。这些发现强调了MDA-9/Syntenin在癌症转移过程中的重要作用，特别是通过自主途径调节EMT这一转移过程中贼关键的步骤之一。MDA-9/Syntenin与多种信号通路和分子机制的相互作用，为其作为癌症转移治疗靶点的潜力提供了坚实的理论基础。

MDA-9/Syntenin在调控肿瘤血管生成中扮演重要角色。血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程，为肿瘤提供营养、氧气，并作为肿瘤细胞播散的潜在途径。研究表明，微血管密度与肿瘤生长和转移潜力呈正相关。

Das等人新颖发现MDA-9/Syntenin通过增强IGFBP-2、IL-8和VEGF-A等促血管生成因子的表达/分泌来促进血管生成。类似的促血管生成作用也在头颈部鳞状细胞癌和前列腺腺癌中观察到，尽管下游效应蛋白存在一些差异。

为探索MDA-9/Syntenin作为外在因素在转移进展中的作用，Das等人构建了mda-9/syntenin有效敲除小鼠。研究发现，敲除小鼠的肿瘤生长和转移灶数量均受到抑制。这可能是由于：

1. 基质细胞缺乏mda-9/Syntenin，无法建立支持肿瘤生长的适当微环境。

2. MDA-9/Syntenin影响髓系抑制细胞(MDSC)的积累，而MDSC会抑制抗肿瘤T细胞。

贼近的研究还揭示了MDA-9/Syntenin在外泌体生物合成中的重要性。外泌体被认为是细胞间通讯的重要工具，包括基质内的入侵细胞。Imjeti等人证明，肿瘤细胞来源的外泌体可诱导内皮细胞向肿瘤细胞迁移，而供体细胞缺乏mda-9/syntenin会显著影响这一过程。

总之，MDA-9/Syntenin参与了转移级联的多个关键步骤，并在多种癌症环境中表现出强大活性。这些发现突显了开发针对MDA-9/Syntenin的靶向疗法的潜在价值，为癌症转移治疗提供了新的方向。

MDA-9/Syntenin的靶向策略

自1993年MDA-9/Syntenin新颖被克隆以来，科学界对其在癌症进展中的潜在临床意义和病理生物学作用，特别是在调控转移多个步骤中的角色，进行了广泛的研究。近期，包括基因解码基因检测团队在内的多个研究小组积极探索了以这种蛋白质为靶点的可行性。MDA-9/Syntenin作为一种衔接蛋白，通过与特定伴侣蛋白的相互作用来发挥其功能。根据结构和生物学特性，衔接蛋白通常被分为两大类：一类成员锚定在质膜上，含有多个酪氨酸磷酸化位点；另一类则包含Src同源性3（SH3）和Src同源性2（SH2）结构域，这些是Src家族蛋白的催化结构域，有助于与伴侣蛋白的结合。值得注意的是，MDA-9/Syntenin属于第二类，不具备膜定位基序，因此能够在包括质膜和细胞质在内的多个细胞区室内定位，但至今未有核定位的报道。

针对缺乏激酶活性的衔接蛋白进行靶向治疗，在药物开发上极具挑战性。尽管已有小分子药物通过靶向蛋白质-蛋白质界面被开发出来，但由于这类蛋白质界面缺乏适合药物结合的裂缝和口袋，且界面面积相对较大（通常在1500-3000平方埃范围内），使得药物设计变得尤为困难。

MDA-9/Syntenin本身并不具备内在酶活性，其结构包含高度保守的PDZ结构域以及N端和较短的C端区域。PDZ结构域是一种小型分子实体，由80-110个残基组成，能够结合多达151种不同的人类蛋白质。结构上，PDZ结构域由五到六个反向平行的β链和两个α螺旋构成紧凑的球状折叠，通常与伴侣蛋白的羧基端共识基序结合。然而，PDZ结构域的结合机制远比贼初预想的复杂，它不仅能以标准方式结合这些基序，还能以非规范方式与蛋白质内部的任何基序发生作用，且其结合还可能受到上游因子如P-7或P-14的影响。

鉴于含PDZ的蛋白质在多种病理过程中的重要性，科学界多次尝试以PDZ结构域为靶点进行药物开发，尽管这些结构域一度被认为是不可药用的。然而，贼近的一些成功案例挑战了这一观点，表明开发基于小分子的拮抗剂是可行的策略之一。这些小分子能够直接与蛋白质界面相互作用，从而阻断MDA-9/Syntenin与其伴侣蛋白的结合或抑制异二聚体复合物的形成。另一种方法是通过对伴侣蛋白进行变构调节来中断这些蛋白质-蛋白质相互作用，但在针对PDZ结构域的情况下，这种方法的效果并不显著。

一种更为直接且简单的策略是通过直接抑制（在蛋白质或转录水平）来下调MDA-9/Syntenin或其伴侣蛋白的表达。尽管在临床前研究中，针对多种人类蛋白质的PDZ结构域进行靶向的方法取得了一定成功，但其在临床中的应用仍然有限。接下来，我们将详细介绍开发先进代MDA-9/Syntenin靶向小分子的策略，以及基于少量临床前研究的贼新应用进展。

PDZ1i 和抗转移活性

基于片段的药物发现（FBDD）是一种有效的药物设计方法，由Fesik等人于1996年新颖提出。该方法通过筛选低分子量化合物来识别"命中化合物"，进而开发更强效的先导药物。FBDD已成功开发出多种临床试验药物，其中维莫非尼和维奈克拉已获FDA批准。

Kegelman等人利用FBDD方法识别了MDA-9/Syntenin先进个PDZ结构域（PDZ1）的拮抗剂。MDA-9/Syntenin的两个PDZ结构域对不同信号分子有不同的亲和力，针对单个结构域可能会提供理想的结果。研究发现PDZ1是多种癌症相关蛋白的重要对接位点。

经过优化和测试，研究者开发出了PDZ1抑制剂（PDZ1i）。

PDZ1i 对GBM进展的抑制作用

2014年，研究新颖描述了MDA-9/Syntenin在胶质母细胞瘤（GBM）中的临床意义。MDA-9/Syntenin表达与GBM疾病进展呈正相关，并与不良预后相关。在GBM干细胞（GSC）中，MDA-9/Syntenin表达更高，且可能对其存活至关重要。

Kegelman等人通过原位GBM模型测试了PDZ1i的疗效：

PDZ1i预处理的肿瘤细胞形成的肿瘤更小、边界更清晰、侵袭性更低。

在已植入肿瘤的小鼠中重复给予PDZ1i，提高了小鼠存活率。

PDZ1i与放射疗法联合使用，显著提高了总体生存率。

研究还发现，接受放疗后存活的细胞表现出更强的侵袭性，并表达更高水平的MDA-9/Syntenin。这可能反映了GBM干细胞群的富集。

这些实验数据强化了PDZ1i作为GBM潜在分子治疗剂的观点，为治疗这种高度致命的疾病提供了新的希望。

研究发现，MDA-9/Syntenin在原发性和转移性前列腺癌样本中表达升高。2018年的研究证实，MDA-9/Syntenin与前列腺癌进展相关，在转移性肿瘤细胞中表达水平更高。机制上，MDA-9/Syntenin与IGF-1R相互作用，激活STAT3通路，促进侵袭和血管生成相关蛋白的表达。

PDZ1i能够选择性地中断MDA-9/Syntenin和IGF-1R的相互作用，抑制STAT3活性，从而下调MMP2/9和促血管生成因子。动物实验证明PDZ1i能有效抑制前列腺癌骨转移。

PDZ1i对神经母细胞瘤进展的有效调节

神经母细胞瘤(NB)是一种影响胎儿发育的恶性肿瘤，转移是患者死亡的主要原因。研究发现MDA-9/Syntenin在NB肿瘤中高表达，与骨转移和预后不良相关。

抑制MDA-9/Syntenin（通过遗传或药理学方法）可以抑制NB细胞的体外迁移和侵袭，以及体内转移。机制研究表明，MDA-9/Syntenin通过影响整合素-Src-Rho-Rac-Cdc42信号通路来调控NB细胞的侵袭和转移能力。

PDZ1i可以破坏MDA-9/Syntenin的蛋白质相互作用，降低整合素α6β4表达，抑制Src激活，减少小GTPases活性，从而抑制NB细胞的侵袭、迁移和转移。

这些研究结果表明，MDA-9/Syntenin是前列腺癌和神经母细胞瘤中的重要分子靶点，PDZ1i作为其抑制剂展现了良好的抗肿瘤转移潜力。

其他方法

以肽为基础的MDA-9/Syntenin靶向方法

在药物开发领域，利用天然肽来靶向PDZ结构域已成为一种探索性的策略。受到在其他含有PDZ结构域的蛋白质中取得成功的启发，科学家们开始尝试将基于肽的方法应用于MDA-9/Syntenin的PDZ结构域。这一策略主要涵盖三个关键步骤：首先，选择MDA-9/Syntenin的主要天然相互作用伙伴作为肽设计的起点，如merlin (RVAFFEEL)、Syndecan (TNEFYA)、neurexin (DKEYYV)和IL-5R (LEDSVF)；其次，利用PEG（聚乙二醇）接头设计肽二聚体，以增强其与PDZ结构域的亲和力；贼后，通过调整P1和P3位置上的氨基酸，进一步优化肽的识别能力和特异性。这些经过精心设计的肽基分子在多种癌细胞系中，包括两种侵袭性乳腺癌细胞系（MDA-MB-231、MDA-MB-435）和一种宫颈癌细胞系（HeLa），进行了抗侵袭和抗增殖活性的测试。实验结果正如预期，这些肽基分子通过ERK（细胞外信号调节激酶）依赖性途径显著抑制了癌细胞的侵袭和增殖。

基因治疗方案

尽管使用siRNA（小干扰RNA）或shRNA（短发夹RNA）等基因治疗方法靶向MDA-9/Syntenin在理论上具有吸引力，但这一领域的研究尚未得到充分探索。体外实验数据表明，下调MDA-9/Syntenin的表达可能具有显著的治疗潜力。然而，从临床转化的角度来看，这种方法是否能在患者身上产生真正的临床益处仍是一个未解之谜。此前，Das等人通过表达基因Raf激酶抑制蛋白（RKIP）间接靶向MDA-9/Syntenin，并在临床样本中发现MDA-9/Syntenin与RKIP之间存在强烈的负相关性。基于这一发现，他们尝试在侵袭性黑色素瘤细胞中强制表达RKIP，以中和MDA-9/Syntenin对信号转导的影响。结果显示，这一策略在体内和体外均展现出良好的抗转移效果，并在肝细胞癌细胞中得到了进一步验证。虽然该研究直接测试了使用siRNA靶向MDA-9/Syntenin的可行性，但尚需更多的体内实验来评估其潜在的临床实用性。此外，为了在临床中成功应用siRNA或shRNA方法，必须解决如何有效识别并靶向体内所有转移细胞的问题，这目前仍是一个巨大的挑战。

基因检测如何选择抑制肿瘤转移的靶向药物？

在过去的几十年里，我们在理解肿瘤转移的分子机制和生物物理特性方面取得了长足的进步。通过针对肿瘤的“成瘾性”或“依赖性”途径进行治疗，已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，延长了患者的无病生存期并改善了生活质量。然而，对于肿瘤反复或已发生转移的患者而言，死亡率仍然居高不下，使用现有疗法治疗转移性疾病仍极具挑战性。基因解码基因检测文章前面部分已简要讨论了治疗成功面临的一些主要障碍。单一途径的阻断对于转移患者或高风险患者而言，其临床前景有限。尽管肿瘤细胞的异质性增加了治疗的复杂性，但针对转移级联中的多个关键环节可能为提高临床反应提供新的机遇。因此，采用多种疗法和方法的联合治疗方案应被视为一种可行的替代方案，但必须在确保疗效的同时，严格控制并发症的风险，特别是多模态治疗可能带来的毒性增强问题。

MDA-9/Syntenin（也称为SDCBP）在多种组织类型的癌症进展和转移中扮演着关键角色。它积极参与了早期转移（如侵袭和迁移）的多个步骤，诱导癌细胞发生上皮-间充质转化（EMT），促进血管生成，参与微环境的重塑，并在外泌体介导的细胞通讯中发挥作用。尽管大多数与MDA-9/Syntenin相关的功能已在实验室中得到验证，但仍有部分研究领域亟待进一步探索。例如，关于MDA-9/Syntenin在转移性细胞循环过程中的直接功能作用尚未明确；调控MDA-9/Syntenin表达的上游因子仍需进一步鉴定；MDA-9/Syntenin在休眠和休眠逃脱过程中的潜在作用也需实验验证。此外，MDA-9/Syntenin如何选择其伴侣蛋白以发挥其生物活性，也是一个亟待解答的问题。

PDZ1i作为先进代小分子抑制剂，能够特异性地靶向MDA-9/Syntenin的先进个PDZ结构域（PDZ1），为治疗脑胶质瘤（GBM）、前列腺癌、神经母细胞瘤以及因MDA-9/Syntenin表达异常导致的其他癌症提供了新的治疗策略。尽管在这些癌症中已显示出初步的疗效，但未来仍需更多的研究和临床试验来进一步验证其有效性和安全性。

近年来，尽管充满挑战，但在开发改变蛋白质-蛋白质相互作用的药物和方法方面取得了显著进展，推动了靶向治疗的发展。PDZ1i作为同类首创的无毒、特异性蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，在多种癌症环境中展现了独特的抗转移活性。

PDZ1i的分子量为538 Da，略大于传统定义的小分子（小于500 Da），因此也可以被归类为MDA-9/Syntenin的拮抗剂。基于PDZ1i的分子支架结构，有潜力开发出具有更强治疗特性的新一代分子。

从实验室研究到临床应用的过程通常曲折而艰难，PDZ1i或其下一代分子的发展也很可能面临这样的挑战。然而，考虑到PDZ1i具有可接受的药代动力学特性和出色的临床前抗转移活性，这是一个值得投入的研究方向。因此，PDZ1i的进一步开发和临床转化已成为我们实验室重点关注的领域。

这项研究不仅为癌症转移治疗提供了新的潜在靶点，也为蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的开发提供了宝贵经验，有望推动更多创新型靶向药物的研发。