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【广东会GDH基因检测】婴儿重症肌阵挛型癫痫基因解码、基因检测

一、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测总述

婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测是对英文疾病名称severe myoclonic epilepsy in infancy,简称为 SMEI，又叫做Dravet syndrome，简称DS的疾病进行的不同种类基因检测的总称。婴儿重症肌阵挛型癫痫是儿童期起病的一种罕见的、可以遗传的癫痫性脑病。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病的ICD编码为G40.4，归属于神经系统遗传病。由法国医生Dravet于1978年新颖报道，早前称为婴儿严重肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI），但后来发现少数患儿病程中可始终不出现肌阵挛发作，故2001年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）将其正式更名为Dravet综合征。DS具有发病年龄早，发作类型多样，发作频率高，智能损害严重等特点。临床极易漏诊、误诊，且其治疗效果通常欠佳。DS患者中，70％～80％有钠通道α1亚单位基因（SCNIA）的异常，约20％的DS患者病因学仍不清。国外多中心临床研究表明司替戊醇、丙戊酸钠、氯巴占三联用药可作为DS的金标准治疗。北京大学领先医院研究得出生酮饮食治疗后半数患儿可有效减少发作，不良反应可耐受，建议对AED疗效差的DS患儿尝试生酮饮食治疗。是一种临床少见的难治性癫痫综合征。总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗见效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。

目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。SCN1A基因突变是导致DS的主要分子机制。研究发现约75%DS患者SCN1A基因发生变异，其中至少70%患者SCN1A基因出现点突变，剩余的3%～5%患者SCN1A基因拷贝数目变异，拷贝数目变异常涉及片段缺失，偶尔也可见片段重复。发生突变的患者中，90%为新发突变; 仅有10%经遗传获得突变: 遗传获得的突变通常为错义突变，SCN1A 基因错义突变患者有遗传性癫综合征家族史，父母通常有轻微性发热惊厥或者无异常症状。在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。国内小样本单中心报道癫痫患儿中SCN1A 基因阳性突变率为0.4%；目前我国DS患儿发病率仍有待进一步多中心大样本研究，参照国外DS 发病率，中国有4万多例DS患者。

二、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测症状

DS诱发因素：轻微的体温改变﹑感染或接种，是DS最重要的诱发因素。光和图形的刺激亦是本病重要的诱发因素，包括光环境中的自我刺激，有时闭眼亦可诱发发作[3]。其它的诱发因素包括热水浴﹑体育锻炼﹑

情感反应﹑喧闹环境和其它特有的刺激。

DS常分为三个阶段，如表1所示。

表1 DS患者三个阶段临床表现

阶段	年龄	症状
领先时期	<1岁	为1岁以内的初发期，新颖发病通常在第8月的健康婴儿中出现，患儿突然出现热性或非热性惊厥，表现为更多的或一侧的阵挛发作，或是强直 - 阵挛性发作。
第二时期	2～5岁	这个时期患儿出现多种多样的发作类型，有惊厥（更多性阵挛发作﹑更多性强直—阵挛发作﹑单侧或偏侧交替性阵挛发作）﹑肌阵挛发作﹑非典型失神发作﹑局灶性发作和强直性发作。
第三时期	6～10岁	惊厥发作减少，且主要发生在睡眠中，肌阵挛和非典型失神发作消失，但局灶性发作持续存在，或有所减少。精神发育和行为障碍有改善，但认知损害仍有不同程度的持续存在，也有少数病人症状无改善者。

典型（或称轴性）DS，是指1岁内的健康婴儿，新颖发生热性或非热性的全身性或一侧性阵挛和强直—阵挛发作，以后又有多样性发作，包括肌阵挛发作﹑非典型失神发作和部分性发作；2岁以后还出现发育迟滞﹑认知障碍和人格改变，6岁以后多数症状减轻。

非典型（或称边缘型）DS是指DS中那些缺少肌阵挛发作，或者缺乏更多性棘—慢波复合波发放，以及那些症状比较轻的病人。由于典型DS与非典型DS基因的同质性，因此两者病情经过与转归相同。

三、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测流行病学

国外多篇文献报道DS 发病率为1/40 000～1/20 000，男女比例为 2:1，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的 29.5%，占3岁以内婴幼儿癫痫的8%，无明显地域差异性[4]。

国内小样本单中心报道癫痫患儿中SCN1A 基因阳性突变率为0.4%；目前我国DS患儿发病率仍有待进一步多中心大样本研究，参照国外DS 发病率，中国有4万多例DS患者。

四、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测突变基因

在DS中，约80%的病例是因为发生了钠离子通道α1亚基因(SCN1A)的新生突变，该基因阳性在诊断DS中具有非常重要的作用[5]。除SCN1A外，其他致病基因在Dravet综合征中也有报道，特别是原钙黏蛋白19(PCDH19)，γ氨基丁酸受体γ2(GABARG2)，钠通道β1亚基因，染色质解旋酶DNA结合蛋白2(CHD2)，以及syntaxin结合蛋白1(STXBP1)。

致病基因位于2q24.3，是钠离子通道α亚单位基因SCN1A突变，系常染色体显性遗传。

五、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测病因

SCN1A基因突变是导致DS的主要分子机制[6]。研究发现约75%DS患者SCN1A基因发生变异，其中至少70%患者SCN1A基因出现点突变，剩余的3%～5%患者SCN1A基因拷贝数目变异，拷贝数目变异常涉及片段缺失，偶尔也可见片段重复。发生突变的患者中，90%为新发突变; 仅有10%经遗传获得突变: 遗传获得的突变通常为错义突变，SCN1A 基因错义突变患者有遗传性癫综合征家族史，父母通常有轻微性发热惊厥或者无异常症状

六、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测检查与诊断

DS是一种临床诊断性疾病，即使没有SCN1A基因突变也不能除外其诊断[7]。临床中，若患儿1岁内出现持续的热性惊厥，随后出现各种不同类型的无热惊厥，且出现精神发育的落后，需要高度怀疑此病。DS常用辅助检查如表2所示。

表2 DS辅助诊断

检查方法	评判标准
MRI和CT	多数 DS 患儿无 CT 和 MRI 异常。发病 4年内，MRI 异常与癫痫发作次数及持续状态次数无关。有些患儿疾病初期 MRI 正常，但复查发现有局限性脑萎缩。除了局限性脑萎缩外，本病还可见皮质发育异常及海马硬化。
脑电图	<1岁	脑电图记录中，绝大多数正常，无癫痫样放电，随年龄和发作类型的变化，EEG 异常放电的部位、放电频率可发生变化。
	>1岁	1岁以后随着年龄的增长和多种发作类型的出现，患儿脑电图背景活动逐渐恶化，主要表现为清醒期双侧中央、顶区为主的5～7Hz的θ节律长程发放，也可有阵发性高波幅θ或δ活动。
代谢筛查	研究显示血乳酸、丙酮酸测定及尿氨基酸、有机羧和脂肪酸分析无异常。

对 DS 的诊断应考虑以下几点，如表3所示。

表3 DS诊断要点

诊断要点	要点描述
1	有癫痫和热性惊厥的家族史倾向;
2	发病前身体健康，1岁以内起病，5～8个月最多;
3	疾病初期为更多性、单侧或单侧交替的热性或非热性惊厥，随后可出现肌阵挛;
4	病初EEG正常，2岁后可见更多性棘-慢波综合和多棘-慢波综合，局灶性异常，患儿早期对光和图形刺激可高度敏感的诱发EEG异常;
5	2岁后发作频率及类型增多，还可出现发育迟滞、认知功能障碍、人格变化，有共济失调、锥体束征及发作间期的肌阵挛，6岁后病情趋于缓解;
6	多数可见 SCN1A 基因突变;
7	治疗反应差。

DS 主要应与以下几种疾病进行鉴别，如表4所示。

表4 DS与几种相似病症的鉴别

相似疾病	简要描述
热性痉挛	热性惊厥可在 1 岁后发病，表现为更多性强直发作，由高热诱发，一般发作时间短。
良性婴儿肌阵挛癫痫	1～2岁发病，表现为全身短暂性的肌阵挛发作，伴热性惊厥者罕见。发作期间 EEG 表现为双侧同步的棘-慢波综合或多棘-慢波综合，预后良好。
肌阵挛-起立不能性癫痫	即Doose综合征，初次发作均＞2 岁。表现为肌阵挛伴站立不能，强直发作和不典型失神发作少见，预后较好。
进行性肌阵挛癫痫	多发生于蜡样褐脂质沉积症的患儿中，2岁后起病; 也可发生于Lafora病等多种遗传代谢性疾病中。病情呈进展性的频繁肌阵挛发作，常伴强直阵挛性发作，有阳性神经系体征及进行性加重的认知障碍。EGG在背景活动异常的基础上出现双侧棘-慢波综合和多棘-慢波综合，低频间歇性光刺激可诱发出后头部的发放。
Lennox-Gastant 综合征	多于3～8岁发病，但1岁内可有热性阵挛发作。患者发作频繁，且发作类型多，包括强直发作、不典型失神发作、肌阵挛发作及失张力发作等多种形式，难治，同时发育迟滞、智力低下，预后差。
早期隐源性局灶性癫痫	表现为复杂性热性阵挛伴有局灶性发作、无不典型失神发作及肌阵挛发作，EEG示局灶性异常病灶。
更多性癫痫伴有热性惊厥附加症	为常染色体显性遗传，家族中有热性惊厥和多种癫痫发作(失神发作、肌阵挛发作等) ，患者可有1种或多种发作形式，预后良好。

七、婴儿重症肌阵挛型癫痫基因检测治疗

DS为难治性癫痫综合征，对抗癫痫药物治疗效果不佳，发作控制较为困难，很难达到发作有效控制，治疗主要目的是减少发作频率及减少SE的发生，因此需要多药联合或生酮饮食（ketogenic diet，KD）治疗，并尽可能降低抗癫痫药物不良反应[8]。

英国国家临床规范研究院（NICE）指南及中国癫痫诊疗指南推荐：丙戊酸（valproic acid，VPA）、托吡酯（topiramate，TPM）和（或）氯巴占（clobazam，CLB）为治疗DS的一线药物；司替戊醇（stiripentol，STP）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）及唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）可作为补充治疗药物；不建议应用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等钠离子通道阻断剂[9]。

表3 治疗手段

治疗方法	治疗标准
一线治疗药物	丙戊酸（VPA）	VPA是一种广谱抗癫痫药物，通过多种机制发挥作用，包括增强GABA抑制神经元的功能，抑制神经元的T型钙离子通道等。对DS患儿见效率（发作频率减少50%以上）可高达48%。
	托吡酯（TPM）	TPM为广谱抗癫痫药物，通过多种机制发挥作用，包括阻断电压依赖的钠离子通道，抑制谷氨酸AMPA受体，增强GABA受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等。对DS见效率高达78%，对控制更多强直阵挛发作效果较好。需要注意的是，TPM闭汗的不良反应明显时，可导致基础体温升高，有可能诱发DS发作，必要时需减量甚至停用。
	氯巴占（CLB）	CLB 为苯二氮卓类药物，作用于GABAA受体的氯离子通道，增加氯离子内流，引起神经元的超级化，终止异常放电。经肝代谢。对DS患儿见效率为28%。起始剂量0.2～0.3 mg/（kg·d），目标剂量0.5～1.0 mg/（kg·d），最大量可加至1.5～2.0 mg/（kg·d）。不良反应包括嗜睡或兴奋、共济失调、唾液分泌增多等^[10]。
补充药物	左乙拉西坦（LEV）	LEV 为广谱抗癫痫药物，是一种吡咯烷酮衍生物，通过突触囊泡SV2A蛋白发挥作用，协助囊泡融合或释放。对DS 患儿见效率为11%～64%。
	司替戊醇（STP）	STP又名二氧苯庚醇，是GABAA受体的变构调节剂，该药由加拿大健康协会批准作为DS难治性更多强直阵挛发作的添加药物，是治疗DS惟一经过随机、对照、盲法研究的药物。目前在欧洲地区、美国、加拿大和日本应用于DS患儿的治疗。该药作用机制复杂，包括直接作用于GABAA 受体，抑制细胞色素P450的活性，提高其他抗癫痫药物的血药浓度，并具有神经保护作用。作为 VPA和CLB的添加药物，见效率为54%～89%。因为该药明显抑制细胞色素P450活性，可提高CLB等药物血药浓度，因此，联合应用时应注意调整剂量。STP需与VPA 和（或）CLB 联合应用，可明显改善患儿发作情况，目前尚无单独应用该药治疗DS的临床数据。
	唑尼沙胺（ZNS）	ZNS 是一种新型磺胺类抗癫痫药，作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道，抑制神经元T型钙离子通道，增强GABA神经元功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。是一种治疗难治性癫痫的药物，对DS患儿见效率为45.5%。
其它治疗	生酮饮食（KD）	KD 治疗通过改变饮食习惯，增加饱和脂肪酸摄入，减少碳水化合物，改变体内代谢环境发挥作用。对减少更多强直阵挛发作及SE发作时间有效，KD对认知影响小。既往相关回顾性研究显示，KD在DS患儿中有明确效果。^[11] 北京大学领先医院研究得出生酮饮食治疗后半数患儿可有效减少发作，不良反应可耐受，建议对AED疗效差的DS患儿尝试生酮饮食治疗。 KD要求严格控制饮食，年长儿依从性较差，更适合于婴幼儿。该方法不良反应包括恶心、呕吐、便秘、高脂血症和肾结石等。
	迷走神经刺激术（VNS）	VNS 通过发放节律性脉冲波刺激颈部迷走神经，减少癫痫患儿发作，该方法用于难治性癫痫的治疗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准。在DS患者尚缺少成熟经验，仅有数篇小样本回顾性研究，见效率差异较大。
	溴化物（bromides）	该药作用机制不明，认为可能激动GABAA 受体的氯离子通道，终止神经元同步放电。常以溴化钾、溴化钠及溴化铵等形式应用，对更多强直阵挛发作效果好，不良反应较少，包括皮疹、嗜睡和食欲减退等。但该药仅在国外少数地区应用，不易获得。

在DS治疗上，有一些处于研究阶段的药物，比如芬氟拉明（fenfluramine）、大麻二酚（Cannabidiol）、克立咪唑（clemizole）等。

芬氟拉明（fenfluramine）又名氟苯丙胺，为 5-羟色胺（5-HT）拮抗剂和再摄取抑制剂，经肝肠代谢，经肾排出，可能调节抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的兴奋作用，早期用于治疗肥胖症，曾因为肺动脉高压和心脏瓣膜损伤等不良反应撤出市场，近年关于小剂量芬氟拉明治疗 DS 患儿的相关研究显示，可有效减少发作。目前该药在国外尚处于临床试验阶段。

大麻二酚（Cannabidiol）是一种来自大麻植物的非精神类成分，该药具体抗癫痫机制不明。2013 年 FDA 授予该药用于治疗 DS 的孤儿药资格，目前在国外尚处于临床试验阶段。

克立咪唑（clemizole）为一种抗组胺药物，克立咪唑抗癫痫作用机制还不清楚，可能与组胺和调节神经兴奋性的离子通道或控制神经递质释放的受体相互作用有关，与组胺的免疫调节作用无关。克立咪唑成为未来研究治疗DS的药物方向之一。