酪氨酸血症基因检测是对英文疾病名称为tyrosinemia的疾病进行的质量不一的基因检测的总称。基因解码表明：该病是由于酪氨酸分解代谢途径中酶的缺陷，所导致的血浆酪氨酸明显增高。根据酶缺陷的种类不同，分为三型：酪氨酸血症Ⅰ型(tyrosinemia type 1, HT-Ⅰ, 0MIM 276700)又称为肝-肾型酪氨酸血症，是由于延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase,FAH）缺陷，导致延胡索酰乙酰乙酸不能分解为延胡索酸和乙酰乙酸，从而引起以肝、肾和周围神经病变为特征的代谢性疾病；酪氨酸血症Ⅱ型，又称眼-皮肤型酪氨酸血症，是由于酪氨酸氨基转移酶(tyrosine aminotransferase,TAT）缺陷，所导致的以角膜增厚、掌跖角化、发育落后为特征的代谢性疾病；酪氨酸血症Ⅲ型是由于4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，4-HPPD )缺陷所导致的一类以神经精神症状为主要表现的临床综合征，轻者可无临床症状，重者可表现为严重的精神发育迟缓等神经系统异常。此外，餐后采血、各种原因引起的肝功能衰竭也可以出现血浆酪氨酸水平增高；在牛奶喂养的未成熟新生儿中也可出现一过性的酪氨酸血症，是由于4-HPPD暂时性的功能不成熟所致，一般不会出现临床症状，通常无需处理即可自行缓解，缓解后也不遗留任何功能损害。

在酪氨酸血症中，HT-Ⅰ由于其临床和病理表现多样，病例报道数量众多，而受到广泛关注。本章将重点介绍HT-Ⅰ的病因、发病机制、临床表现及诊断和治疗。1956年，英国学者BaberMD报道了一例9个月大的男性患儿，表现为肝脾大、肝硬化和范可尼综合征，被认为是对HT-Ⅰ的新颖描述，但作者并未推测该患儿病因与酪氨酸代谢异常有关。1957年日本学者描述了一例2岁大患儿，临床及生化特征为高酪氨酸血症、酪氨酸尿症、肝硬化和肾性佝偻病，新颖提出病因是先天性酪氨酸分解代谢通路中酶的障碍，并推测缺陷可能来自4-HPPD。1977年瑞典学者Lindblad B等发现患者肝脏和红细胞中的δ-氨基酮戊酸（δ-Amino levulinic acid）脱水酶被异常增高的琥珀酰丙酮（succinylacetone）和琥珀酰乙酰乙酸(succinylacetoacetate）所抑制，从而推断FAH缺陷是HT- Ⅰ的病因。这一推断在1979年和1981年分别被瑞典和荷兰学者以酶活性测定法证实。20世纪90年代初，科学家们成功克隆人类FAH基因，定位于染色体15q25.1。

根据广东会GDH基因所进行的酪氨酸血症的大数据分析，该病的发生率为1/100 000-1/120 000。

酪氨酸是体内的半必需氨基酸，来源为必需氨基酸苯丙氨酸羟化或组织蛋白分解是合成儿茶酚胺、甲状腺素和黑色素的起始物质，也可在TAT、4-HPPD、FAH等酶的催化下贼终生成延胡索酸和乙酰乙酸，参与糖和脂肪酸代谢。HT-Ⅰ是一种常染色体隐性遗传病，先天性FAH缺陷是HT-Ⅰ的病因，FAH基因的纯合突变或复合杂合突变均可致病。FAH是含有419个氨基酸残基的二聚体，主要在肝脏和肾脏表达。

由于先天性FAH缺陷，延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate, FAA)不能分解为延胡索酸和乙酰乙酸，FAA及其上游产物马来酰乙酰乙酸（maleylacetoacetate, NIAA）堆积，FAA和MAA及其衍生物琥珀酰丙酮和琥珀酰丙酮A构成了主要的毒性中间代谢产物。主要表现为：①抑制△-氨基酮戊酸脱水酶活性，使胆色素合成受阻，△-氨基酮戊酸堆积，引起类似卟啉症样改变，可导致神经轴突变性，甚至脱髓鞘改变；②琥珀酰丙酮A可能通过其不稳定的羰基对DNA的烷化作用，及其对DNA连接酶的抑制作用，诱发细胞癌变；③琥珀酰丙酮和琥珀酰丙酮A与蛋白的巯基结合，导致细胞损伤。

HT-Ⅰ一般依发病年龄可分为急性型、慢性型和亚急性型。不同类型的临床表现差异较大。急性型贼常见，约占全部HT-Ⅰ病例的80%，多在生后几天至几周内起病，以急性肝功能衰竭为主要表现，临床上可见肝大、黄疽、贫血、出血倾向、厌食、呕吐及生长迟缓。如不经治疗常在生后1岁以内死亡。亚急性和慢性型在6个月-2岁起病，除肝功能损害表现外，还表现为肾小管功能损害及神经系统功能损害。临床上可见肝硬化、肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症性佝偻病、易激惹或嗜睡、角弓反张伴剧烈疼痛等。部分患者可出现以严重出血倾向为主要表现的“肝病危象”，以痛性伸肌张力增高、呕吐和肠梗阻、肌无力和自残为表现的“神经危象”。肝病危象和神经危象常间歇发作，严重时可危及生命。神经危象可继发呼吸道感染，常需要借助机械辅助通气治疗。神经危象缓解期一般不遗留功能损害。慢性型患者尚可在肝硬化基础上，逐渐进展为肝细胞癌。在已知的遗传代谢病中，HT-Ⅰ是肝癌风险贼高的疾病，40%的患者可在2岁前发现肝细胞癌变。其他如心肌病、特殊气味也有报道。

1.常规实验室检查血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶常轻度或中度增高，部分患者可无改变，而凝血功能障碍表现突出；转氨酶明显增高常提示急性肝损害。AFP增高极为常见，慢性患者AFP明显增高，常提示肝细胞癌可能。贫血、血小板减少、碱性磷酸酶增高、低磷血症也较常见。尿液常规检查可见糖尿、蛋白尿。24小时尿磷测定可见尿磷排出增加。大部分患者肾小球滤过率降低。

2．血浆氨基酸分析可见酪氨酸、琥珀酰丙酮浓度明显增高。新生儿早期可无酪氨酸增高，部分患者可表现为高蛋氨酸血症。

3.尿有机酸分析可见琥珀酰丙酮排出明显增多。此外，4-羟基苯复合物，如4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸也常检出。尿素酶前处理法可见以酪氨酸为主的多种氨基酸排泄。

4.酶学及基因突变分析淋巴细胞、红细胞、皮肤成纤维细胞、肝、肾组织均可检测FAH活性，但是由于肝脏“镶嵌现象”的存在，仅检测肝组织FAH酶活性可能导致漏诊。对患者血样进行基因突变分析可获得确诊。

5.影像学检查B超可见肝大、肝内密度不均或局灶样损害，脾大、肾脏增大或回声增强也很常见。对于亚急性或慢性型HT-Ⅰ患者，腹部CT或MRI有助于发现早期肝细胞癌病变。头颅CT或MRI有助于发现神经脱髓鞘病变。长骨X线摄片可见典型佝偻病样改变。

6.其他急性神经危象发作时，可见尿卟啉、△-氨基酮戊酸明显增高。

诊断HT-Ⅰ有赖于临床表现和实验室检查。HT-Ⅰ以肝大及肝功能损害、肾性佝偻病和多神经病变为临床特征。急性型HT-Ⅰ以生后早期出现急性肝损害甚至肝功能衰竭为主要表现，可表现为出血倾向、黄疸及喂养困难。生化检查常见与轻度至中度增高的转氨酶和胆红素不一致的显著的凝血功能异常，伴AFP明显增高。尿液分析可见糖尿、蛋白尿等小管损害表现，由于起病时间早，佝偻病体征和多神经病变可不明显。亚急性型HT-Ⅰ患儿肝大及肾小管损害显著，多神经病变常反反复作。慢性型以肝硬化、生长迟缓、显著的佝偻病体征、早期出现肝细胞癌为临床特征。血、尿琥珀酰丙酮检测，特别是血浆氨基酸分析检测琥珀酰丙酮是目前实验室诊断HT-Ⅰ的“金标准”，有条件的实验室还可以开展酶学及基因分析以明确诊断。特别对于急性型HT-Ⅰ，如果发现临床难以解释的肝大、出血倾向，又合并肾小管功能异常的患儿，应尽快行血浆氨基酸分析和尿有机酸分析，以免误诊。

急性型HT-Ⅰ要注意与其他可能导致早期急性肝损害的疾病鉴别，如先天或后天获得性感染性肝病、其他以肝损害为主要表现的代谢性疾病，如citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD),遗传性果糖不耐受、半乳糖血症、线粒体疾病、脂肪酸氧化缺陷等。亚急性和慢性型HT-Ⅰ的佝偻病体征及肾小管功能不全表现突出，应注意与原发性范可尼综合征、肾小管性酸中毒、抗维生素D性佝偻病、胱氨酸尿症、眼-脑-肾综合征、肝豆状核变性等鉴别。

治疗的原则是减少酪氨酸的摄入和有毒代谢产物的堆积，治疗并发症，恢复和维持机体正常功能。

1.饮食治疗低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食可以降低血浆酪氨酸的水平，从而减少异常的中间代谢产物。但是单纯饮食治疗仅能改善患者的肾小管功能，而对肝脏病变和神经系统病变无益，也不能降低肝细胞癌的发生率。而过度严格的限制蛋白饮食不仅不利于儿童的正常生长发育，而且由于组织蛋白分解增加，同样也会使血浆酪氨酸水平增高。目前推荐对于婴儿患者，每天天然蛋白摄入量约2g/kg；而对于1岁以上的儿童，每天天然蛋白摄人量约1g/kg。不含苯丙氨酸和酪氨酸的营养添加剂也推荐使用，使患儿蛋白摄入量能够满足生长发育需要，即2岁以下儿童，每天蛋白总量能达到3g/kg;3-5岁儿童，每天蛋白总量能达到2.5g/kg; 10岁以上儿童，每天蛋白总量能达到2g/kg。此外，由于饮食限制，患儿常缺乏多种维生素和矿物质，也应补充。同时还应定期复查血浆酪氨酸水平，随时调整饮食结构。

 2. 4-HPPD抑制剂的使用  尼替西农(NTBC)是一种4-HPPD抑制剂，通过阻止4-羟基苯丙酮酸向尿黑酸转化，减少异常中间代谢产物如琥珀酰丙酮A,琥珀酰丙酮的产生，而发挥治疗作用。自1991年应用以来，极大地改善了HT-Ⅰ患者的预后。HT-Ⅰ诊断一旦成立，应立即给予NTBC治疗。对急性型患儿，其肝、肾及神经系统症状常在数天内即可明显改善，尿琥珀酰丙酮消失，凝血功能常在1周内恢复正常；对已经并发肝硬化的馒性或亚急性患儿，肝功亦可趋于稳定。临床报道NTBC患儿耐受性好，副作用较少，较常见的不良反应有皮疹及一过性的粒细胞及血小板减少等。目前推荐的初始剂量为每天1mg/kg，分2-3次服用。目标血药浓度是使NTBC能维持在40-60μmol/L，能使99%的4-HPPD被有效抑制。但是也有少数患者在这一血药浓度下仍可在尿中检查到琥珀酰丙酮，提示可能需要更高的血药浓度以抑制毒性中间代谢产物的生成。由于4-HPPD被抑制，使酪氨酸水平增高，长期随访显示可能导致神经心理受损如学习困难等，还可能导致眼科并发症如角膜混浊。因此，在使用NTBC期间应定期检测血浆酪氨酸水平，使其稳定在400-500μmol/L为宜。

3.肝移植  尽管NTBC为HT-Ⅰ的治疗带来了革命性的成果，使绝大多数患者不必进行肝移植也能长期存活，但是也有一部分患儿疗效不佳特别是治疗大于2岁时。一般出现以下情况时需考虑肝移植：①已经确诊患有肝细胞癌的患者；②暴发性肝功能衰竭患者；③饮食控制及NTBC治疗失败时，表现为：凝血功能异常无法纠正、肾小管功能不能改善、AFP持续增高、血或尿液检测有毒代谢产物持续存在等。低白蛋白血症、年幼、男性患儿是肝移植失败的危险因素。

1.避免近亲结婚。

2.新生儿筛查新生儿期的HT- Ⅰ患儿血、尿酪氨酸水平可不增高，但脐血中显著增高的AFP，提示肝损害在出生前就已经发生。目前贼高效的新生儿筛查方法是用琥珀酰丙酮法测定FAH活性或用干血滤纸片法测定血浆琥珀酰丙酮浓度。如果上述方法能作为新生儿筛查项目的一部分，早期使用尼替西农治疗将极大改善HT-Ⅰ患者的预后。

3.产前诊断  目前有三种方法用于产前诊断。首先开展的是检测羊水中的琥珀酰丙酮，直到现在仍奋使用；随后采用酶学法，有在孕龄10-12周取绒毛膜细胞进行FAH活性测定的直接法，也有通过检测经培养的羊水细胞或绒毛膜细胞中δ-氨基酮戊酸脱水酶活性以反映有无受到琥珀酰丙酮抑制的间接法；对羊水脱落细胞或绒毛膜绒毛样本进行基因突变分析贼正确的产前诊断方法，但首先要获得先证者及其父母的基因突变类型。