【广东会GDH基因检测】戈谢病基因解码、基因检测
一．戈谢病基因检测总述
戈谢病基因检测是对英文疾病名称为Gaucher's disease，简称GD的疾病进行的各类基因检测的总称。戈谢病又称葡萄糖脑苷脂沉积病，是溶酶体贮积症(Lysosomal storage disorder)中贼常见的一种，为常染色体隐性遗传病。根据《人的基因序列与人体疾病表征》，戈谢病的ICD编码是E75.2。疾病主要被认为是心脏病遗传病。该病1882年由法国皮肤科医生 Gaucher新颖报道。此病因溶酶体中β-葡糖脑苷脂酶(β-glucocerebrosidase, GBA)编码基因异常，致使该酶活性降低，葡糖脑苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚积在细胞溶酶体中，导致细胞失去原有的功能而产生一系列症状。
二．什么样的人应当做戈谢病基因检测？
葡糖脑苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚积在脑组织、肝脏、脾等组织的溶酶体及单核－巨噬系统中，导致细胞失去原有的功能而产生一系列症状：脑损伤、肝脾肿大、骨损害、血细胞减少、生长发育迟滞等。
根据临床表型，可将戈谢病分为3种类型：GDⅠ型(慢性型)、GDⅡ型(急性神经型)和 GD Ⅲ型(亚急性神经型)。Ⅰ型为贼普遍的发病形式，在成人中发现较多，不涉及神经系统病变。Ⅱ和Ⅲ型主要在婴幼儿和青少年中发病，涉及神经系统病变。罕见病伙伴平台推出了该病症状量化表，以供大家参考。如表1所示。
表1 戈谢病患者临床症状量化统计
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贫血 |
80-99% |
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疲劳 |
80-99% |
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肝肿大 |
80-99% |
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脾肿大 |
80-99% |
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腹部疼痛 |
30-79% |
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关节痛 |
30-79% |
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无菌性坏死 |
30-79% |
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30-79% |
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骨痛 |
30-79% |
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青春期延迟 |
30-79% |
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延迟骨骼成熟 |
30-79% |
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30-79% |
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发育退化 |
30-79% |
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吞咽困难 |
30-79% |
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婴儿期喂养困难 |
30-79% |
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发烧 |
30-79% |
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全身性肌阵挛发作 |
30-79% |
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广义tonic-clonic癫痫 |
30-79% |
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关节脱位 |
30-79% |
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骨量减少 |
30-79% |
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反复性骨折 |
30-79% |
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30-79% |
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血小板减少症 |
30-79% |
三．广东会GDH基因戈谢病基因检测大数据分析
该病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。据估计，全球戈谢病 I 型发病率在 1/40000~1/50000 万左右，但在北欧犹太人(Ashkenazi Jewish)中的发病率高达1/1000；Meikle等报告澳大利亚欧裔白种人出生活婴戈谢病发病率约为 1/57 000。在亚洲、南美洲、中东地区以及印度次大陆等地区尚无确切流行病学资料。
四．戈谢病基因的致病基因分析
此病因溶酶体中β-葡糖脑苷脂酶(β-glucocerebrosidase, GBA)编码基因变异，致使该酶活性降低，葡糖脑苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚积在细胞溶酶体中，导致细胞损伤或死亡。
五．戈谢病基因解码对基因检测的指导
GBA位于人体染色体1q21上，目前已发现GBA有400多种变异，包括点突变、缺失、插入、剪切位点突变、编码框移动性突变和等位基因重组等。常见的是N370S和L444P两种突变。
六．戈谢病基因检测与临床诊断
根据文献综述，列出戈谢病常用诊断方法，如表2所示。
表2 戈谢病常用的实验室检查方法
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检查方法 |
评判标准 |
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血清标志物检测 |
一些血清标志物诸如抗酒石酸盐的酸性磷酸酶，血清血管紧张素转换酶，血清铁蛋白的升高及周血血小板减少都对戈谢病诊断有意义。 |
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骨髓或脾脏病理活检 |
骨髓或脾脏病理活检发现典型的戈谢细胞可作为确诊依据。 |
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酶学检测 |
β-葡糖脑苷脂酶的活性检测成为诊断“金标准”。 |
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影像学诊断 |
选用T1、T2W1及脂肪抑制技术可正确显示髓内受累程度，是戈谢病骨骼病变诊断和治疗评价的贼佳方法。 |
七．戈谢病基因检测确诊后的治疗及预后
以往戈谢病的治疗主要为支持疗法，酶替代疗法(Enzyme replacement therapy，ERT)对于戈谢病治疗无疑是一个重要的进展。SRT、PCT、基因治疗和细胞治疗等前沿疗法尚处研究阶段。
表3 戈谢病治疗手段
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治疗方法 |
治疗标准 |
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支持疗法 |
贫血者被给予铁剂或输血治疗；白细胞减少症患者建议避免与外界接触和服用抗生素；脾大脾功亢进者脾部分切除以减轻症状；全关节置换术用于骼、膝等关节的非炎性坏死。 |
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酶替代疗法(ERT) |
Ⅰ型 GD 以酶替代治疗(Enzyme replacement therapy, ERT)为主，但Ⅱ型和Ⅲ型无有效的治疗方法。 |
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底 物 抑 制 剂 治 疗
(Substrate reduction therapy,
SRT) |
通过减少葡糖脑苷脂合成而减少戈谢细胞的生成，其产品 N-丁基-1-脱氧
野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通过 FDA以及EMEA认证应用于成人轻症戈谢病患者，但是尚未批准应用于儿童。 |
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药理性分子伴侣治疗
(Pharmacolo-gical chaperone therapy, PCT) |
PCT 是一种新的正在探索的治疗途径，分子伴侣通过稳定促进酶的正确折叠，使酶不被分解而顺利转运行使功能。 |
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基因治疗(Gene therapy) |
近年来大量不同的病毒载体和病毒血清型包括慢病毒、腺病毒以及腺相关病毒均已用于溶酶体贮积症的治疗，特别是对神经相关症状的缓解更值得关注。 |
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细胞治疗 |
设想是否可以取病人的皮肤培养诱导 iPSc，在此基础上进行修复，继而诱导分化成神经前体干细胞，重新输入人体进行治疗，这对于神经相关病症的治疗也是一个研究方向。 |
八．戈谢病基因检测遗传咨询和产前诊断
戈谢病发病率虽然不高，但由于其治疗困难、致残和致死率高，家族遗传咨询和产前诊断十分重要，对戈谢病先证者家系进行基因诊断，并结合代谢产物分析可以有效避免缺陷患儿的出生，减轻家庭和社会负担。
九、戈谢病基因检测的科学依据
[1] 刘林玉,杜司晨,张进,马端. 戈谢氏病致病机制及治疗方法[J]. 遗传,2015,(06):510-516.
[2] 李京,谢小丽,王佳佳,王晓敏,李静,王鹏. 戈谢病的药物分子伴侣[J]. 化学进展,2014,(05):889-897.
[3] 李金,汪海源,邵华,于晓会. 戈谢病的研究进展[J]. 国外医学(儿科学分册),2002,(05):274-276.
[4] Gaucher disease. Genetics Home Reference. September 2014; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/gaucher-disease. Accessed 11/4/2015.
(责任编辑：广东会GDH基因)
