【广东会GDH基因检测】基因检测指导Belzutifan靶向药物使用的临床效果总结

与基因检测VHL突变疾病相关的肿瘤目前通过手术切除或消融来治疗，目的是降低转移性疾病的风险并控制局部或全身后遗症。由于患有 VHL 疾病的患者在受累器官中存在肿瘤的终生风险，因此大多数患者在其一生中会接受多次外科手术，并伴有相当多的并发症。一种有效的全身性替代方案可能会减轻 VHL 疾病患者的手术负担，并代表一种治疗局限于器官的 VHL 疾病相关肿瘤的新方法。

Belzutifan 是一种靶向 HIF-2α 的新型药物。在这项试验中，接受 belzutifan 治疗的 VHL 病相关肾细胞癌患者中有 49% 得到证实的客观缓解；大多数患者的肾肿瘤体积缩小。这些数据表明，belzutifan 对与 VHL 疾病相关的肾细胞癌具有活性。经独立中央审查评估，两名患者（3%）患有进展性疾病，但对 belzutifan 可能产生耐药性的机制尚不清楚。在先前的 PT2399 临床前研究和 PT2385（现称为 MK-3475）的 1 期研究中观察到长期使用 HIF-2α 抑制剂治疗产生的耐药性，这可能是 HIF-2α G323E 守门人突变阻止 HIF 的结果-2 离解。

肾外表现也与 VHL 疾病患者的高发病率和死亡率相关，有效的全身治疗可以减少对这些病变进行手术干预的频率。在这项试验中，30% 的中枢神经系统血管母细胞瘤患者在接受 belzutifan 治疗后有反应，91% 的胰腺神经内分泌肿瘤患者也有反应，这表明这些 VHL 疾病相关肿瘤有明显的治疗效果。由于肿瘤大小是需要手术干预的主要决定因素，因此肿瘤大小的减小可能会导致手术适应症减少。正如在当前试验中所观察到的，患者在使用 belzutifan 治疗之前经常接受多次手术或消融手术。治疗开始后，只有三名患者接受了针对与 VHL 疾病相关的肿瘤的干预。在 VHL 患者中适当使用 belzutifan 仍有待确定。然而，当前试验的数据表明，belzutifan 可能作为这些患者的替代治疗或手术治疗的补充。因此，belzutifan 可能通过延迟或消除与严重并发症相关的系列手术的需要，在 VHL 疾病患者的治疗中发挥不可或缺的作用。

belzutifan 的副作用主要是低级别的：只有一名患者 (2%) 因治疗相关的不良事件（头晕）而停止治疗。鉴于 HIF-2α 在红细胞生成素产生和红细胞生成中的整体作用，不良事件与对 HIF-2α 抑制剂的预期一致。贫血被认为是 HIF-2α 抑制的靶向效应，是贼常见的不良事件，但接受输血或生长因子支持的患者数量很少。血红蛋白水平在贼初下降后也稳定下来，通常无需干预。先前在接受 belzutifan的晚期肾细胞癌患者中报告了缺氧；然而，在目前的试验中，仅报告了一次短暂的低氧血症事件，这可能反映了两项研究参与者整体健康状况的差异。与晚期肾细胞癌人群相比，该试验中的患者更年轻（中位年龄，41 岁对 62 岁），ECOG 体能状态评分为 0 的百分比更高（82% 对 36 %).

HIF-2α 抑制剂可能提供比抗血管生成药物更有利的安全性，后者与心血管不良事件、血液学紊乱、肝毒性、腹泻和代谢紊乱有关。 10,11,13 评估酪氨酸激酶抑制剂 dovitinib 的研究（涉及 6 VHL 疾病患者）和舒尼替尼（一项涉及 15 名患者和一项涉及 5 名 VHL 疾病患者的研究）显示出适度的疗效，并且受到与治疗相关的不良副作用和入组患者数量少的限制。一项涉及 VHL 疾病患者的帕唑帕尼 2 期研究结果显示，42% 的患者（31 名中的 13 名）对肾脏、胰腺和中枢神经系统肿瘤有客观反应（所有部分反应），但 23% 的患者（ 31 人中有 7 人）因不良事件而停止治疗，其中包括 4 名肝转氨酶水平升高 3 或 4 级的患者。此外，在接受帕唑帕尼治疗的 31 名患者中，只有 10 名（32%）能够接受每天 800 mg 的全剂量治疗而没有出现不可接受的不良事件，16 名患者（52%）在 24 周后继续接受治疗。在该试验中，截至数据截止时，54 名患者 (89%) 继续接受治疗，大多数患者 (52 [85%]) 没有因为不良事件而减少剂量。

由于缺乏比较组和样本量适中，对本试验结果的解释受到限制。鉴于迄今为止尚未批准其他非手术治疗 VHL 疾病，随机对照试验的设计是一个伦理挑战。

肿瘤基因检测临床研究发现，belzutifan 主要具有影响大多数服用它的患者的低级副作用，并且通过针对疾病的潜在病理生理学，在与 VHL 疾病、胰腺神经内分泌肿瘤和血管母细胞瘤相关的肾细胞癌患者中显示出活性。