【广东会GDH基因检测】肺癌靶向药物塞普替尼赛尔帕替尼 (Retevmo)基因检测

靶向药物基因检测导读：

塞尔帕替尼（以前称为 LOXO-292）是一种新型的 ATP 竞争性高选择性 RET 激酶小分子抑制剂。 靶向药物作用靶点的基因解码表明，它对多种 RET 改变具有纳摩尔效力，包括融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变，同时主要保留非 RET 激酶和非激酶靶标。此外，赛尔帕替尼 旨在穿透中枢 神经系统 (CNS)，并已在临床前模型中显示在大脑中具有抗肿瘤活性。 肿瘤用药基因解码在 1-2 期临床试验 (LIBRETTO-001) 中评估了 塞尔帕替尼 的疗效。 患有激活 RET 改变（即融合或突变）的任何类型实体瘤的青少年和成年患者均符合条件。 《肺癌靶向药物塞普替尼塞尔帕替尼 (Retevmo)基因检测》收录了赛尔帕替尼 在 RET 融合阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

Retevmo（赛普替尼 40毫克、80毫克胶囊）于2020年5月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为进步被批准专门用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者、需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的药物。根据2021年11月9日中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，Eli Lilly and Company已在中国提交塞尔帕替尼（LOXO-292，Retevmo）胶囊的上市申请，并获得了受理。2022年9月30日，抗肿瘤药物赛普替尼（塞普替尼）获得中国国家药监局批准上市。

赛尔帕替尼药物作用靶点RET融合基因重排

RET原癌基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与胚胎发育。RET携带的激酶结构域与各种上游基因合并形成融合基因，导致嵌合激酶融合蛋白异常表达和寡聚化。这些融合基因会导致激酶处于恒定活跃状态，无需配体信号，从而引起癌变。激活RET融合基因通常与其他癌症驱动基因相互排斥，并导致肿瘤细胞对活性致癌激酶的典型依赖性。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，已经确认约有1%到2%的患者存在RET融合基因。这些融合基因似乎与高风险的脑转移相关。贼初设计用于靶向其他激酶的多靶点激酶抑制剂已在前瞻性临床试验中进行了评估。使用这些药物仅带来了有限的临床益处，可能是由于抗RET活性差、药代动力学特性差以及与同时抑制多个非RET激酶相关的剂量限制性的非靶向毒性作用。这些毒性作用导致频繁的剂量降低甚至有效、悠久、长期、很久性药物停止使用。

肺癌靶向药物赛尔帕替尼的基因检测的临床效果在什么样的患者群中进行评估的？

赛尔帕替尼靶向药物基因检测的临床实验采用完整的协议标准，并根据标准选择入组患者。符合条件的患者年龄必须达到12岁或以上（在监管机构和机构审查委员会允许的地区）；否则，患者年龄必须达到18岁或以上，并且已经被诊断为晚期或转移性实体瘤。患者必须在达到第2剂量水平（每日两次40毫克塞尔帕替尼）后，被预期具有药效的稳态塞尔帕替尼药代动力学曝露水平时，有一个靶向药物基因检测确定具有RET基因改变（融合或突变），其槽值水平超过RET激酶活性的50%抑制浓度。RET基因改变状态通过局部分子检测进行确定，采用下一代测序、荧光原位杂交或聚合酶链反应（PCR）检测，并在医学临床检验实验室进行。

其他纳入标准包括东部合作肿瘤学小组（Eastern Cooperative Oncology Group）0-2分（0-5分为一个分级系统，分数越高表示残疾程度越大）的表现状态评分，器官功能正常和矫正后的QT间期≤470毫秒。允许使用任何数量的先前治疗，包括免疫检查点抑制剂、多靶点激酶抑制剂和化疗。曾经治疗过或未经治疗的脑转移患者，只要症状不明显或在神经系统稳定状态至少2周即可符合条件。当前分析的研究对象必须是RET融合阳性非小细胞肺癌。

肺癌靶向药物赛尔帕替尼的基因检测的临床试验按照良好临床实践准则、《赫尔辛基宣言》的原则以及所有适用的国家和地方法规进行。协议经各研究机构的机构审查委员会或独立伦理委员会批准。所有患者或未满18岁的患者监护人均需提供书面知情同意。

肺癌靶向药物赛尔帕替尼的基因检测的临床实验的设计

临床实验采用开放标签，1-2期试验在12个国家的65个中心进行。塞尔帕替尼以口服胶囊或液体剂型连续28天周期口服，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒副作用或撤回同意。参加1期剂量递增部分的患者口服塞尔帕替尼，剂量从每日20毫克逐渐增加到每日240毫克。在至少1个疗程后，病人可以根据研究者确定的安全剂量进行剂量升级。参加2期部分的所有患者均接受每日两次160毫克的建议剂量。在医疗机构调查员的意见下，已记录疾病进展的患者如能从该药物中获得临床益处，可以继续接受塞尔帕替尼治疗。

主要终点是客观缓解（有效或部分缓解），由独立的放射科医师专家评估委员会根据实体瘤反应评估标准（RECIST，第1.1版）确定。次要终点包括客观颅内缓解、无进展生存、缓解持续时间和安全性。所有反应都需要经过第二次连续的放射学评估进行确认，先进次评估显示有反应后至少4周。

肺癌靶向药物赛尔帕替尼的基因检测的临床治疗效果

在先前接受过至少一种铂类化疗的连续105例RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为64%（95%置信区间[CI]，54至73）。缓解持续时间中位数为17.5个月（95% CI，12.0至无法评估），63%的缓解在中位随访时间12.1个月时仍在持续。在39例未接受治疗的患者中，客观缓解率为85%（95% CI，70至94），其中90%的缓解在6个月时仍在持续。在11例入组时有可测定的中枢神经系统转移的患者中，客观颅内缓解率为91%（95% CI，59至100）。贼常见的3级或更高级别不良事件是高血压（14%的患者）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（12%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。共有531名患者中的12例（2%）因与药物相关的不良事件而停用塞尔帕替尼。

肺癌靶向药物赛尔帕替尼的基因检测的共识性意见

据估计，RET融合在全球肺癌负担中占据了超过10,000例新病例。RET融合贼初是在2012年在肺癌中被发现的。当时，仅有具有某些程度的前临床抗RET活性的多靶点激酶抑制剂，如卡泊替尼和万昔洛贝，可在临床中使用。这些药物被重新利用，并在对RET融合阳性肺癌患者的临床试验中进行了研究。不幸的是，这些药物仅带来了有限的响应和有限的反应持久性，可能是由于药代动力学特征差以及非RET激酶抑制引起的严重副作用。例如，在卡泊替尼的II期试验中，具有客观反应的患者的比例为28%，中位无进展生存期仅为6个月，并且73%的患者需要进行剂量修正。

2017年塞尔帕替尼的初步临床测试为探索这个基因定义的肺癌亚组的选择性RET抑制剂的疗效和安全性提供了机会。塞尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中具有快速和持久的抗肿瘤活性，并且这些结果超过了以前使用多靶点激酶抑制剂所取得的结果。这些发现将RET融合确认为肺癌中真正的和临床可操作的驱动基因。即使56%的患者已接受过至少三种先前的系统治疗，55%的患者已接受过免疫疗法，患者也获得了有意义的益处。然而，64%的接受塞尔帕替尼治疗的患者具有客观反应，包括持久反应。在先前未接受治疗的患者中，85%的患者出现了反应，而反应似乎是持久的，尽管这个亚组患者的随访期不到1年。

在试验中，塞尔帕替尼的活性在携带其他已知致癌基因突变的非小细胞肺癌患者中与靶向治疗的活性大致相似（如EGFR突变、ALK、ROS1融合19或NTRK），这些基因突变已经被确立为一线治疗的靶向酪氨酸激酶抑制剂。此外，塞尔帕替尼对颅内病变的频繁反应有重要意义，因为携带RET融合阳性的肺癌患者存在高风险的颅内转移，尽管试验中观察到的颅内转移率低于以前的试验。塞尔帕替尼还与主要为低级别的毒性反应相关联；这一发现与其对RET的选择性和缺乏实质性的靶点外效应的特点相一致。大多数治疗相关的不良事件不需要剂量中断或调整。贼常见的三级不良事件可通过剂量调整而可逆转；这一发现表明，尤其是在观察到以低至20 mg每日一次的剂量使用塞尔帕替尼的反应之后，长期治疗是可行的。只有2%的患者由于药物相关的不良事件而停止了塞尔帕替尼。

在携带RET融合阳性肺癌患者中，塞尔帕替尼具有显著的抗肿瘤活性，包括那些接受塞尔帕替尼作为一线治疗、以前至少接受过铂类化疗和携带颅内转移的患者。虽然以塞尔帕替尼作为一线治疗的患者的随访时间较短，但多数患者在治疗开始后一年以上仍保持反应。不管是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或多靶点激酶抑制剂，均观察到抗肿瘤活性。继续实施分子筛查战略，并包括检测RET融合的能力，对于识别可能从塞尔帕替尼中获益的非小细胞肺癌患者至关重要。