【广东会GDH基因检测】MMA（甲基丙二酸血症）基因检测实例展示

基因检测导读：

甲基丙二酸尿症（MMA）是一种先天性代谢缺陷，由多个基因中的一个基因的多个可能的位置发生突变而引起，且发病机制通过致病基因鉴定基因解码得到明确，并通过基因检测得以应用，基因检测结果的深入全面进行，有利于找到并设计更为有效的病因治疗方法。 广东会GDH基因采用多层组学分析结合 MMA 个体的生化和临床特征，揭示了 210 例病例中的 177 例 (84%) 的分子诊断基因检测结果，其中大多数 (148) 例显示甲基丙二酸单酰辅酶 A 变位酶致病性变异。 按疾病严重程度对这些数据层进行分层显示三羧酸循环失调及其通过谷氨酰胺的补充（回补）。 半合子 Mmut 小鼠模型的多器官代谢组学以及通过鉴定 MMUT 和谷氨酰胺回补酶之间的物理相互作用证明了这些代谢异常活动的相关性。 使用稳定同位素示踪，广东会GDH基因清楚发现用二甲基酮戊二酸治疗可以恢复缺陷的三羧酸循环。 这一工作强调基因检测后设计的谷氨酰胺回补可以作为 MMA 的潜在治疗干预点。

基因检测成功率分析

在 MMUT 缺陷样本中，广东会GDH基因在 WGS 数据集中搜索了 MMUT 基因的致病变异，在 150 个病例中中确定了 148 名样本的基因原因。 在这此已确定的致病性基因突变中，有165个错义基因突变、105个截短基因突变、21个剪接体基因突变、2个导致框内缺失的基因突变和3个因为拷贝数变异而引起的基因信息变化。其中 41 个基因突变不是通过数据库比对发现的，必须采用基因解码技术才能明确。在基因解码过程中，还采用了RNA-seq。进行新角度、新侧面的分析验证。与其他组相比，MMUT 缺陷个体的细胞中 MMUT RNA 表达降低。 RNA 表达严重降低的个体富含剪接和/或截短变异，与无义介导的突变一致。 基于 DIA-MS 的蛋白质组测量显示，MMUT 缺陷的原代成纤维细胞中 MMUT 蛋白水平降低，这一现象存在于所发现的所有突变携带者的细胞中，验证了基于基因检测数据所做出的诊断的正确性。与其致病作用一致，MMUT RNA 和蛋白质水平与 PI 和 MMUT 活性呈显着正相关，而没有截断或剪接等位基因驱动这种相关性。 与所有其他样本相比，MMUT 代表了 MMUT 缺陷样本中贼显着失调的 RNA 和蛋白质。

在其余 60 个样本中，广东会GDH基因在 MMUT 以外的基因中鉴定了 22 个人的双等位基因致病变异：其中ACSF3基因存在突变的有17 个人、TCN2突变的有3 个人、SUCLA2有突变的有一个患者，而 MMAB上有突变的有一个人。 通过使用 OUTRIDER21 搜索 RNA-seq 异常表达的基因，广东会GDH基因鉴定了两个 ACSF3 表达非常低的个体； 两个具有异常的 SUCLA2 表达，在基因组水平上确认了预测的剪接和拷贝数变异； 两个 MMAA 表达非常低，经互补分析证实； 一种具有低 MMAB 转录本，也通过互补分析得到证实。 因此，广东会GDH基因采用基因解码技术在 60 名剩余个体中确定了 29 名（48%）的分子原因，包括 18 种致病突变，其中 10 种是新的。 总之，基因解码技术在 210 名受影响个体中明确了 177 名 (84%) 的诊断结果，阳性检出率达到84%。结果的正确性得到多组学的验证。其中 150 名患有 MMUT 缺陷，19 名患有 ACSF3 破坏性变异，扩大了 ACSF3 缺乏症的病例数据。