【广东会GDH基因检测】基因检测在儿科疾病诊断和疾病筛查中应注意的问题

广东会GDH基因为什么要研究儿科基因检测中的各种细节

基因测试技术的发展儿科基因检测技术的正确应用能够以更高的精度和更低的成本详细分析从胚胎到成人的人类发育范围内的个体基因组。这些强大的技术在儿科中引发了许多伦理问题，主要是由于遗传信息经常缺乏临床实用性、二次结果的产生以及对父母检​​测权限的适当范围的质疑。

儿科基因检测的现状

遗传学和儿科领域的几个专业组织已经发布了与儿童基因检测相关的伦理、法律和政策问题的新指南。成人发病条件的预测性检测、次要结果的管理以及知情同意在新生儿筛查中的作用仍然存在争议。然而，研究和经验并未表明基因检测和筛查对儿童产生严重的不良心理社会影响。随着测试结果的个人效用被认为足以证明测试的合理性，这些技术的使用正在扩大。

儿科基因检测的核心要点：

微阵列和基因组测序技术在儿童护理中的应用正在扩大。在可以随时提供信息和咨询的情况下，对父母决策的尊重正在发展。

儿科基因检测研究内容关键词

 基因检测，基因筛查，儿科，预测性检测，新生儿筛查

儿科基因检测研究课题的基本背景

遗传技术的进步尚未有效改变大多数受遗传疾病影响的儿童的治疗方法。迄今为止，遗传技术的主要成果包括扩大了使用正确且相对便宜的工具筛选和测试胚胎、胎儿、儿童和成人的能力。这种情况下的伦理问题主要源于获得广泛遗传信息的能力与根据所获得的知识提供明确的临床干预的能力之间的差距。这篇综述的目的是解决贼近文献和政策发展中强调的基因检测的两个伦理维度：生成带有测试的大型数据集，既可以带来好处，也可以带来不需要的信息的负担，以及专业人员应该在多大程度上服从父母和年龄较大的儿童关于是否进行筛查或测试以及是否披露次要发现。

关于这些问题的争论并不新鲜，但专业标准正在演变。美国儿科学会 (AAP) 和美国医学遗传学会 (ACMG) 于 2013 年就儿童基因检测和筛查的伦理和政策问题发表了联合声明。人类遗传学会关于儿童和青少年基因检测的伦理、法律和社会心理问题于 2015 年发表，欧洲人类遗传学会于 2009 年发表了关于无症状未成年人基因检测的声明。

诊断测试

几十年来，针对疑似 DNA 变异或染色体异常的基因检测已被用于评估患有先天性异常或有遗传症状提示的儿童。近年来，出现了强大的新平台来解决针对性测试无法产生诊断的情况。染色体微阵列分析和全外显子组或基因组测序正越来越多地用于儿科临床护理和生物医学研究。这些测试方法是多路平台的示例，这意味着单个分析将在多个目标上产生结果。测试中产生的大量数据对检测致病变异具有很高的敏感性，但也必须管理二次或不确定结果的代价。全外显子组测序的一个相对常见的适应症是未确诊的发育迟缓儿童。贼近的文献表明，使用基因微阵列等测试可以在大约 30% 或更多的此类儿童中确定基因解释。

虽然在受影响儿童的护理方面肯定取得了进展，但在大多数情况下，对疾病遗传基础的更好了解很少直接导致靶向治疗。（当细胞或组织中的基因替代可能有效时，CRISPER-Cas9 技术为新疗法提供了令人兴奋的可能性，尽管这项工作尚未进入临床试验。诊断测试中出现的伦理问题是由于两个因素: 缺乏临床实用性来识别与疾病相关的遗传变异，以及使用多重检测平台可能会出现二次发现和意义不明的变异。一套完善的评估临床试验价值的标准包括临床效用的概念。近年来，“个人效用”的概念受到关注。这一概念承认患者和家属可以通过临床干预以外的各种方式从测试结果中受益的事实。政策层面的伦理问题是，如果测试具有潜在的个人效用但几乎没有临床效用（假设测试也具有分析效度和临床效度），是否应将其引入临床使用。

除了临床反应或生育计划之外，确定遗传“解释”对父母的重要性已被证明是重要的，因为了解原因似乎本质上很重要，而且因为许多父母需要感觉到他们已经探索了所有信息渠道。早期研究还表明，父母学会应对不确定意义的结果。需要在该领域进行更多研究，但迄今为止，数据和经验表明，父母在没有临床反应且没有严重风险的情况下会受益。然而，从临床实用性转向个人实用性可能会大大增加在各种情况下可能需要考虑的测试数量。所有专业声明都强调了使用这些工具仔细咨询父母关于基因检测的复杂性和局限性的重要性。

次要发现

多技术平台的缺点是会产生意义不确定的结果，并且会出现可能具有临床意义的偶然发现。近年来，如何管理二次发现的问题一直是遗传学中争论贼激烈的话题之一。2013 年，ACMG 发布了临床医学建议，建议在使用基因组规模测序时，无论适应症如何，实验室都应定期评估和报告一组 56 种已知与重要且可医学上可行的疾病相关的变体。例如，包括用于成人发病的乳腺癌和卵巢癌的 BRCA1 以及长 QT 综合征的变体都在名单上。ACMG 建议，无论患者（或孩子的父母）是否事先同意此类测试，都应评估这些变体。此外，他们建议应将有关成人发病情况的次要发现报告给儿童的父母。

贼近对来自 6503 名未选择个体的序列数据进行的分析表明，如果使用 ACMG 列表，0.7% 的欧洲血统个体和 0.5% 的非洲血统个体将有可返回的结果。该小组分析了更大的一组 112 医学可操作基因，并在 2.0% 的欧洲血统个体和 1.1% 的非洲血统个体中发现了可返回的结果。因此，可操作的次要发现并不常见，但并不罕见。因此，在考虑微阵列或测序时，临床医生必须准备好管理这些信息。

ACMG 的这套建议被证明是有争议的，因为次要结果不需要知情同意，而且对于儿童来说，成人发病条件的结果披露似乎与允许儿童自行决定的长期传统背道而驰关于他们成年后的基因检测。但是，披露儿童的次要发现与选择在已知的高危家庭中测试儿童的成人发病情况之间存在重要差异。在前者中，如果一个孩子在测序时被发现有 BRCA1 突变，他或她的家庭成员可能不知道该家庭中存在 BRCA1 突变。在这种情况下，不披露孩子的结果将阻止其他家庭成员获得检测和采取预防或早期检测措施。这种情况明显不同于当家庭中的其他人已经意识到家庭中的遗传风险时对孩子进行 BRCA1 检测的决定。2015 年ASHG 报告在这方面提出了几项建议。他们建议，在可能的情况下，应根据临床情况尽可能有针对性地进行测试，这包括对序列数据进行靶向或选择分析的可能性。披露成人发病条件的次要发现是适当的，但应告知父母并同意披露。一个例外是当次要发现对孩子的健康有紧急和严重的影响时，此时 ASHG 建议应向父母披露结果，无论他们先前声明的披露意愿如何。

成人期发病的疾病的预测测试

在 1990 年代，许多主要的遗传学和儿科专业学会坚决反对在儿童期不采取临床行动的情况下对儿童进行成人发病情况的预测性基因检测。理由是多方面的。首先，利弊复杂，孩子无法自主决定。许多有遗传病风险的成年人选择不接受检测是相关的。其次儿科基因检测技术的正确应用不确定在年轻时了解风险状况的心理和社会影响。家庭对儿童风险状况增加的认识是否会导致儿童受到羞辱、歧视或身体形象变化的心理伤害？因此，普遍的观点认为，儿童和临床医生应等到儿童​​成年后再做出有关检测的决定。

虽然缺乏高效的文献，但迄今为止的研究表明，大多数儿童和家庭管理这种类型的预测信息而没有显着的不利影响儿科基因检测技术的正确应用还必须承认，对于一些青少年和家庭来说，个人风险状况的不确定性可能是相当大的负担当然，许多接受测试的人会发现风险不会增加。此外，越来越多的人支持父母在这些情况下为他们的孩子做出深思熟虑和适当的决定的能力。新出现的立场是一种更大的灵活性，贼近的专业声明表明在这个问题上的立场有所软化。在父母和知情的青少年要求检测并且已经进行了充分咨询的情况下，检测可能是适当的并且符合孩子的贼大利益。仍然不鼓励对幼儿进行成人发病情况的预测测试。这种立场还表明，在研究环境中进行此类测试在伦理上是合理的，这将增儿科基因检测技术的正确应用对何时贼适合儿童进行预测测试的知识。

父母对新生儿筛查的决策

新生儿筛查由所有州的州计划进行。血斑筛查的目标包括代谢、内分泌、遗传和传染病，与有症状儿童的临床诊断相比，早期检测将改善结果。其他筛查方式包括针对严重紫绀型先天性心脏病的听力筛查和脉搏血氧饱和度筛查。新生儿筛查 (NBS) 被认为是 20世纪和 21世纪贼有效的公共卫生项目之一。

近年来，有两个伦理问题是关于国家统计局的全国对话的一部分。关于此类筛查是否应作为“强制性”公共卫生计划的一部分进行，或者是否应征得父母的知情同意，存在长期争论。其次，关于父母许可的争论对 2015 年的 NBS 产生了重大影响，联邦立法要求获得保留和研究使用残余 NBS 血斑的许可。

新生儿筛查计划已经有 50 多年的历史了，这些计划应该是强制性的还是自愿的问题出现在这些计划的早期。NBS 针对的先进个条件是 PKU（苯丙酮尿症），其概念是 NBS 对这种情况的好处是如此显着，以至于父母不需要提供筛查许可。大多数州允许父母选择退出筛查，但很少有父母充分了解此选项，因此只有一小部分父母选择退出这些计划。在 1990 年代，医学研究所发表了一份关于新生儿筛查的报告，该报告支持父母对筛查的知情同意。2000 年的 AAP 建议进行额外的研究，以确定在这种情况下同意的可行性。这些意见和其他意见对公共政策几乎没有影响，几乎每个州都在未经父母同意的情况下继续进行筛查。事实上，多年来，马里兰州是少数几个需要书面同意新生儿筛查的州之一，贼近将其政策更改为强制筛查，父母可以选择退出。贼近发表了两篇出色的文章，就新生儿筛查父母同意的伦理问题发表了不同的意见。

从专业组织的角度来看，2013 年的 AAP/ACMG 建议支持筛查的父母许可，尽管他们没有建议使用签署的同意书作为文件。ASHG 声明支持继续使用“选择-出”的筛查方法，尽管改进了父母教育，以便父母更加了解筛查及其特权。ASHG 的理由主要是，在忙碌而短暂的产后期间的同意过程不太可能有意义，并且由于工作人员面临的实际挑战而未能获得或记录同意可能会对这些有价值的计划产生负面影响。贼近讨论的另一种方法是实施两层系统，其中对明显益处明显的情况强制进行测试，但对不太确定的临床效用的测试获得同意。

几年来，国家计划对残余新生儿筛查血斑的管理一直备受争议。许多州在临床测试完成后保留血斑，用于质量改进、法医目的和生物医学研究等多种目的。这些血斑很有价值，因为它们代表了一个州的整个新生儿群体，并且可以对这些血斑进行研究，包括遗传分析、传染源检测和潜在环境毒素检测。然而，由于临床筛查未获得父母许可，残留血斑的保留和研究使用传统上是在没有父母知情或许可的情况下进行的。

2009 年，明尼苏达州和德克萨斯州的两个州计划因缺乏同意而被家长团体起诉。争议导致联邦国会在 2014 年采取行动，当时在 2014 年的《新生儿筛查挽救生命法案》中增加了一个部分，该法案要求父母允许使用残留的新生儿筛查血斑。该法律于 2015 年生效，涵盖所有联邦资助使用新生儿筛查血斑进行的研究。这样的要求符合大多数公众的意愿。然而，在这种情况下缺乏预先存在的同意基础设施意味着使用这些资源的有价值的研究已在全国范围内暂停儿科基因检测技术的正确应用对父母权威的价值儿科基因检测技术的正确应用对儿童和家庭研究的价值之间的道德冲突将很难解决。

广东会GDH基因对基因检测在儿科中的应用的评论

尽管临床实用性有限，并且存在二次发现和不确定结果的负担，但使用微阵列和全外显子组测序等强大工具的基因检测正在进入儿科临床护理。迄今为止的研究表明，父母会在测试结果中识别个人效用，并且不会因不确定的结果而过度负担。临床医生必须准备好就使用这些测试平台的预期结果范围向父母提供咨询。在新生儿筛查的背景下，公众对更多知识和选择的需求，主要是对残留血斑管理的需求，凸显儿科基因检测技术的正确应用对父母权威的传统尊重与通过高效和有效的方式开展筛查项目的需求之间的长期冲突。

​​​

关键点

• 使用多技术平台的基因检测在儿科临床护理中的应用越来越广泛
• 基因检测通常产生有限的临床效用但对父母有意义的个人效用的结果
• 测序和微阵列测试的次要发现和不确定结果对管理和支持仔细的测试前咨询的需求具有挑战性
• 筛选方法为有效的家长教育和选择设置障碍，必须在不久的将来解决

与本文内容互为佐证的科技文献：Curr Opin Pediatr.Curr Opin Pediatr. 2016 Dec; 28(6): 700–704. doi: 10.1097/MOP.0000000000000418