【广东会GDH基因检测】基因检测指导下度伐利优靶向药物疗效的临床实验

基因检测为小细胞肺癌选择度伐优单抗的疗效如何？

基因检测指导下度伐利优靶向药物疗效的临床实验重点介绍 durvalumab 联合依托泊苷加卡铂或顺铂对未经治疗的成人广泛期小细胞肺癌成人患者的疗效，如开放标签（对研究者和患者不知情，但不向申办者公开）多中心 III 期 CASPIAN 试验中评估的那样。

CASPIAN 入组患者（n =  805），年龄≥ 18 岁（在日本≥ 20 岁），具有未经治疗的组织学或细胞学记录的 ES-SCLC，WHO 体能状态评分为 0 或 1，根据实体反应评估标准可测量疾病肿瘤 (RECIST) [版本 1.1]，一线铂类化疗的适用性，研究开始后的预期寿命≥ 12 周，以及足够的器官和骨髓功能。患有活动性或既往自身免疫性或炎症性疾病的患者；不受控制的并发疾病或活动性感染；或胸部放疗史或计划的胸部巩固放疗被排除。

根据计划的铂（卡铂或顺铂）对随机化进行分层。符合条件的患者以 1:1:1 的比例（每组 6 人）随机接受 durvalumab (1500 mg) 联合化疗 [其中包括依托泊苷 80-100 mg/m 2（在每 21 天的第 1-3 天给药）天周期）加上研究者选择的卡铂曲线下面积 5–6 mg/mL/min 或顺铂 75–80 mg/m 2（在每个周期的第 1 天给药）]、durvalumab 加 tremelimumab (75 mg) 加化疗，或单独化疗（每 3 周贼多 6 个周期加上化疗停止后可选的预防性颅脑照射）。接受免疫疗法治疗的患者每 3 周接受四个周期的铂-依托泊苷加 durvalumab，有或没有 tremelimumab，然后每 4 周接受 durvalumab 维持治疗。所有药物均经静脉内给药。治疗一直持续到不可接受的毒性、满足其他停药标准或疾病进展，但如果有临床获益的证据，则允许在疾病进展后继续治疗。

两个主要终点是 OS，在意向治疗人群中评估，比较 durvalumab 联合化疗与单独化疗，以及 durvalumab 联合 tremelimumab 联合化疗与单独化疗。次要终点包括 PFS、客观缓解率（ORR；未确认）[均由研究者根据 RECIST 1.1 版评估]、18 个月时的 OS 率、6 个月和 12 个月时的 PFS 率以及安全性。在主要 OS 分析和次要 PFS 分析中使用具有守门策略的分层多重测试程序（即仅在两个 OS 主要分析均达到显着性时才测试 PFS），如果其中一个 OS 分析结果达到，则该研究被认为是积极的统计显着性。

在计划的中期分析时（数据截止日期为 2019 年 3 月 11 日），durvalumab 联合化疗与单独化疗相比的 OS 达到了预先设定的统计学显着性阈值; 因此，独立数据监测委员会建议向申办者揭露这些群体，尽管正在进行后续行动，但中期分析被认为是该比较的正式统计测试的贼终结果 。本节中的讨论将仅限于已批准的 durvalumab 加化疗组合，不会进一步讨论 durvalumab 加 tremelimumab 加化疗组合的发现，该组合在中期分析时未达到预定的统计显着性阈值或更新的（贼终）分析。

在 CASPIAN 试验中，durvalumab 联合依托泊苷加顺铂或卡铂治疗初治广泛期小细胞肺癌患者的疗效

DUR durvalumab 、EP铂（研究者选择卡铂或顺铂）加依托泊苷、HR风险比、OR比值比、ORR客观反应率、OS总生存期、PFS 无进展生存期

* p  = 0.0047，** p =  0.0032（标称）与 EP

主要终点；定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间

b次要终点；定义为从随机化到客观疾病进展或在没有进展的情况下因任何原因死亡的日期的时间

c未确认的 ORR（次要终点）；定义为在 ≥ 1 次就诊时有效缓解或部分缓解的患者比例

d中值

e达到声明统计显着性的界限（即p < 0.0178）

f由于分层研究设计，无法在多重测试程序中测试 PFS 的显着性

在基线时，durvalumab 联合化疗 ( n  = 268) 和化疗 ( n =  269) 治疗组的人口统计学和疾病特征大体相似。在两组中，大多数患者为男性 (70%)、白人 (84%)，年龄 < 65 岁（60%；中位年龄 63 岁），患有 IV 期疾病 (90%) 并且 WHO 体能状态为1 (65%)。共有 10% 的患者有脑或 CNS 转移，39% 的患者有肝转移 。

在中期分析的数据截止时，OS 的中位随访持续时间为 14.2 个月，发生了 336 例死亡（durvalumab 加化疗组和单独化疗组分别发生 155 例和 181 例事件；成熟度为 62.6%） . 与单独化疗相比，在 ES-SCLC 的一线治疗中将 durvalumab 添加到含铂-依托泊苷的化疗中显着延长了 OS，风险比 (HR) 为 0.73（95% CI 0.59–0.91；p  = 0.0047）；durvalumab 加化疗组的中位 OS 比单独化疗组长 2.7 个月。根据计划的铂类、年龄、性别、WHO 体力状况、吸烟状况、脑或 CNS 转移、诊断时的疾病分期、种族，在所有预先指定的亚组中也观察到 durvalumab 联合化疗优于单独化疗的 OS 获益（即 HR < 1）和地区。durvalumab 联合化疗的 12 个月和 18 个月 OS 率分别为 54% 和 34%（对比单独化疗的 40% 和 25%）。

在期中分析时，durvalumab 加化疗组和单纯化疗组分别有 226 例和 233 例患者出现疾病进展或死亡。durvalumab 加化疗组和单独化疗组的中位 PFS 相似，但 durvalumab 加化疗组的进展或死亡风险比单独化疗组低 22%。由于 CASPIAN 的分层设计，无法在中期分析的多重测试程序中正式测试 PFS 的显着性。durvalumab 联合化疗组的 6 个月和 12 个月 PFS 率分别为 45% 和 18%（对比单独化疗组的 46% 和 5%）。

与单独化疗组相比，durvalumab 加化疗组中有更高比例的患者具有未经证实的客观反应。在初始反应后不到 4 周进行确认扫描的患者中，durvalumab 加化疗组和单独化疗组的确认 ORR 分别为 68% 和 58%；每组确认反应的中位持续时间为 5.1 个月。在 durvalumab 加化疗组和单纯化疗组确认有反应的患者中，6 个月时仍保持反应的患者估计百分比分别为 39% 和 34%，12 个月时分别为 23% 和 6% 。

在对在日本招募的患者（ n =  34；中位随访 12.5 个月）进行的预先计划的亚组分析中，与单独化疗（ n = 16  ）相比，在化疗中加入 durvalumab（ n = 18）与 OS 的 HR 相关0.77 [（95% CI 0.26–2.26）；中位 OS 未达到 vs. 15.2 个月]，12 个月时的估计 OS 率为 72.2% 和 60.2%。在 durvalumab 联合化疗和单纯化疗组中，中位 PFS 分别为 4.5 和 4.7 个月（HR 0.90；95% CI 0.43–1.89），确认的 ORR 分别为 89% 和 69%（比值比 3.64；95% CI 0.65–28.75）。

根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心 30 (QLQ-C30) [version 3] 及其肺癌模块，生活质量问卷-肺癌 13 (QLQ-LC13)。对于关键的预先指定的疾病相关症状 [咳嗽、呼吸困难和胸痛（通过 QLQ-LC13 测量）和疲劳和食欲不振 (QLQ-C30)]，在 12 个月内或直到疾病进展之前症状负担的减少数值是在 durvalumab 加化疗组和单独化疗组均观察到。组间差异（标称p = 0.009) 支持 durvalumab 加化疗明显改善基线食欲不振。总体健康状况/生活质量 (QoL)、所有功能量表（认知、情感、身体、角色和社会）以及所有 QLQ-C30 和 QLQ-LC13 症状量表的恶化时间更长（即 HR < 1） durvalumab 联合化疗组优于单独化疗组。

在更新分析的数据截止点（2020 年 1 月 27 日），OS 的中位随访持续时间为 25.1 个月，两个治疗组发生了 441 例死亡（durvalumab 加化疗组和化疗组分别发生了 210 例和 231 例事件）单独组；82.1% 成熟度）。更新的 OS 分析和额外 11 个月的随访表明，与中期分析的结果一致，durvalumab 联合化疗与单独化疗相比，OS 持续改善。在所有预先指定的亚组 以及根据疾病程度定义的事后亚组（仅胸部或任何胸外疾病）中一致观察到 durvalumab 联合化疗与单独化疗相比的 OS 获益（即 HR < 1）] 以及基线时是否存在肝转移)。durvalumab 联合化疗组 (22.2%) 的 24 个月 OS 率高于单独化疗组 (14.4%)。

在更新分析时，durvalumab 加化疗组和单独化疗组的中位 PFS 相似; durvalumab 联合化疗组的 24 个月 PFS 率 (11.0%) 高于单独化疗组 (2.9%) 。与中期分析一致，durvalumab 联合化疗的未确认 ORR 高于单独化疗，确认的 ORR 分别为 68% 和 58%。在 24 个月时，durvalumab 加化疗组中仍有反应的患者比例估计为 13.5%（与单独化疗组的 3.9% 相比）。
 

Durvalumab 的耐受性

Durvalumab 联合依托泊苷和卡铂或顺铂在 CASPIAN 试验中治疗的 ES-SCLC 患者中具有可控的耐受性，包括在日本入组的患者亚组。该方案的安全性与各个药物公认的安全性一致。本节讨论的重点是来自更新分析的数据（数据截止日期为 2020 年 1 月 27 日），暴露时间较长. CASPIAN 的安全人群包括 durvalumab 联合化疗组的 265 名患者和单独化疗组的 266 名患者。durvalumab 加化疗组中暴露于 durvalumab 和铂-依托泊苷的中位总持续时间分别为 28.0 周和 12.1 周，而单独化疗组中暴露于铂-依托泊苷的中位总持续时间为 19.0 周 。

在 durvalumab 联合化疗和单独化疗组中，98% 和 97% 的患者发生了任何原因和任何级别的不良事件 (AE)。任何原因和任何级别的贼常报告的 AE 显示在表中。 中性粒细胞减少和贫血是两个治疗组中贼常见的 AE 。在 durvalumab 加化疗组和单独化疗组中，65% 的患者发生任何原因的 ≥ 3 级 AE；贼常见（任一治疗组发生率≥ 5%）的事件是中性粒细胞减少（durvalumab 联合化疗组 24% vs. 单独化疗组 33%）、贫血（9% vs. 18%）、血小板减少症（6%与 10%）、中性粒细胞计数减少（6% 与 6%）、白细胞减少症（6% 与 5%）和发热性中性粒细胞减少症（5% 与 6%）. 对于非免疫介导的不良反应，应考虑对 2 级或 3 级不良反应停用 durvalumab 直至 ≤ 1 级或基线，对于 4 级反应建议停药（决策应基于临床判断和伴随的临床体征和症状4 级实验室异常）。

在 durvalumab 联合化疗和单纯化疗组中，分别有 32% 和 36% 的患者报告了严重的 AE（任何原因）；在 durvalumab 加化疗组中贼常见（≥ 2% 的发生率）报告的是发热性中性粒细胞减少症 (5%)、肺炎、贫血和全血细胞减少症（各 2%）。在 durvalumab 联合化疗和单独化疗组中，分别有 10% 和 9% 的患者报告了导致治疗中断的不良事件 [贼常见（任一治疗组的发生率≥ 1%）、急性肾损伤和猝死（各 1%） durvalumab 联合化疗接受者，以及单独化疗接受者的急性肾损伤 (2%)、血小板减少症、中性粒细胞减少症和耳聋（各 1%）] 

在 durvalumab 联合化疗和单独化疗组中，89% 和 90% 的患者发生了治疗相关的 AE（任何级别）。在 durvalumab 加化疗和单独化疗组中，46% 和 52% 的患者发生了 3 级或 4 级治疗相关的 AE，而在 13% 和 19% 的患者中报告了与治疗相关的严重 AE。在 durvalumab 联合化疗和单独化疗组中，6% 和 5% 的患者报告了导致治疗中断的治疗相关 AE 。

13 名接受 durvalumab 加化疗（包括 6 名与治疗相关的死亡，包括心脏骤停、脱水、肝毒性、间质性肺病、全血细胞减少症和败血症）和 15 名接受者（6%）因任何原因导致的 AE 死亡单独化疗（包括两例与治疗相关的死亡，包括全血细胞减少症和血小板减少症/出血）。

鉴于 durvalumab 的作用机制，可能会发生免疫介导的 AE。在 CASPIAN 中，20% 的 durvalumab 联合化疗接受者和 3% 的单独化疗接受者报告了免疫介导的 AE，并且大多是低级别（1 级或 2 级）；在各自的治疗组中，5% 和 < 1% 的患者发生了 3 级或 4 级免疫介导的 AE. 贼常见（任一治疗组发生率≥ 5%）的任何级别免疫介导的 AE 是甲状腺功能减退事件（durvalumab 联合化疗组 9% vs. 单独化疗组 1%）和甲状腺功能亢进事件（5% vs. 0%）。durvalumab 联合化疗组的两名患者（肝毒性和间质性肺病）和铂-依托泊苷组的一名患者（肺炎）因免疫介导的 AE 而死亡。

应密切监测患者的体征和症状，这些体征和症状可能是潜在免疫介导的不良反应的临床表现，并且应在治疗开始时和治疗期间定期评估异常检查（例如肝脏、甲状腺、肾脏）. 应对疑似免疫介导的不良反应进行充分评估，以确认病因并排除其他原因。一般来说，durvalumab 应该停用（对于 2 级或 3 级反应，取决于特定的免疫介导的 AE）或有效、悠久、长期、很久停用（对于需要全身免疫抑制治疗的 4 级或反复性 3 级反应）；对于许多免疫介导的不良反应，建议同时进行全身皮质类固醇治疗，直至改善至 ≤ 1 级，随后在 ≥ 1 个月内逐渐减量。

durvalumab 治疗可能会发生严重或危及生命的输液相关反应，应监测患者是否出现这些反应的体征和症状。在 CASPIAN 试验中，在期中分析时，1.9% 的 durvalumab 联合化疗接受者报告了输液相关反应（包括荨麻疹）。根据输注相关反应的严重程度，建议中断或减慢输注速度（对于 1 级或 2 级事件）或有效、悠久、长期、很久停用（对于 3 级或 4 级事件）durvalumab。