【广东会GDH基因检测】膀胱癌的靶向药物治疗Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗基因检测

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测导读：

尿路上皮癌是第二常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。 尽管预后不佳，但新的治疗方案已经出现，并扩大了该疾病的治疗前景。 尽管取得了重大改善，但许多患者在后续治疗中经历了快速的疾病进展和低反应。 戈沙妥珠单抗Sacituzumab govitecan 是一种靶向 Trop-2 的 ADC，Trop-2 在尿路上皮癌中高度表达。 早期临床试验的有希望的促进了药物的进一步开发，证实了令人鼓舞的疗效。 戈沙妥珠单抗Sacituzumab govitecan 已于 2021 年获得加速批准，用于先前接受过含铂化疗和程序性死亡受体-1 或程序性死亡配体抑制剂的局部晚期和转移性尿路上皮癌患者。 结果令人鼓舞，疗效和安全性令人鼓舞，但反应并不是普遍有效的。 人们越来越了解对改善结果至关重要是发现耐药机制和对预测性生物标志物进行检测。 广东会GDH基因总结了当前关于抗体-药物偶联物的知识和导致 Sacituzumab govitecan戈沙妥珠单抗获得批准的临床发现，并讨论了新组合的治疗潜力、耐药机制和预测性生物标志物。

膀胱癌等尿路上皮癌的治疗现状

尿路上皮癌 (UC) 是 10 种贼常见的癌症之一，其发病率在全球范围内稳步上升，尤其是在发达国家和老龄化国家。 尽管晚期疾病占少数病例，但治疗法仍然非常具有挑战性，长期预后不佳，中位总生存期 (mOS) 约为 15 个月。

目前，广泛接受的一线方案包括顺铂或卡铂联合吉西他滨或 MVAC，然后使用 avelumab 维持抗 PD-L1 免疫治疗。 在化疗不合格或顺铂不适合高 PD-L1 肿瘤表达的情况下，单药 pembrolizumab 或 atezolizumab 是合理的前期治疗选择。

随着美国食品和药物管理局 (FDA) 批准厄达替尼用于含有成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 2 或 FGFR3 激活突变或融合的肿瘤、enfortumab vedotin (EV)，转移性 UC (mUC) 的治疗范围贼近得到了扩展和 sacituzumab govitecan (SG)，均在进展至铂类化疗和程序性细胞死亡 1 (PD1) 或程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂后显示。

尽管取得了重大进展，但许多患者会经历疾病快速进展和后续治疗反应低下的情况。 用于癌症治疗的抗体药物偶联物 (ADC) 的开发带来了新的见解，并且正在进行的试验很有希望。广东会GDH基因旨在通过膀胱癌的靶向药物治疗Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗基因检测进一步描述 ADC，尤其是 sacituzumab govitecan 在 mUC 中的作用。
 

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗的作用机制

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗代表通过 SN-38 (govitecan) 的位点特异性缀合开发的第三代 ADC，SN-38 是一种伊立替康活性代谢物，通过可水解的 CL2A 接头共价连接到针对 Trop 2 (hRS7) 的人源化 mAb。这种缀合导致平均 DAR 为 7.6:1。 SN-38 是一种半合成的喜树碱，通过抑制拓扑异构酶 I 产生细胞毒性作用，在细胞周期的 S 期导致双链 DNA 断裂。在体外测试时，SN-38 的 IC50 约为 1.0–6.0 nM 不同的细胞系。 尽管如此，除了 SN-38 内化产生的细胞毒性作用外，Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗还通过在肿瘤微环境中释放 SN-38 发挥旁观者效应。

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗药代动力学

来自多种疾病和剂量队列的新颖人体 1 期试验的主要数据确定了 10mg/kg 的Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗剂量用于未来的开发。在这个剂量下，随着继续治疗，抗体浓度成比例增加，一半 -Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗和游离 SN38 的寿命分别为 16 小时和 18 小时。 全身Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗的清除时间约为 11 至 14 小时，而裸抗体的清除时间约为 103 至 114 小时。 SN38 的肾脏排泄极少，但肌酐清除率低于 30 mL/min 的患者尚无安全性数据，肝功能不全患者的给药剂量仍未探索。SN-38 的代谢由 UGT1A1 介导，葡萄糖醛酸代谢物 SN-38G 可在血清中检测到。 UGT1A1*28 等位基因纯合子患者在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗治疗时可能会增加中性粒细胞减少症的风险。
 

Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗已批准的适应征

在 I/II 期篮式试验 IMMU-132-01 (NCT01631552) 中评估了Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗的安全性和有效性，该试验是在接受至少一种标准全身治疗后出现疾病进展的晚期上皮癌成年患者中进行的。在 108 名患有 在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗作为三线或更高线治疗的转移性三阴性乳腺癌中，66% 出现内脏转移，42% 出现肝转移，2% 出现脑转移。 先前全身治疗的中位数为 3（范围：2-10）。 研究人员评估的总体反应率为 33.3%（95% IC：24.6–43.1），包括三个有效反应。 中位反应持续时间为 7.7 个月（95% IC：4.9–10.8）。 在响应者中，分别有 55.6% 和 16.7% 的响应持续时间至少为 6 个月和 12 个月。基于这些结果，SG 于 2020 年 2 月获得了 FDA 的加速批准。

在验证性多中心、随机、III 期 ASCENT 试验 (NCT02574455) 中，将Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗与医生选择的化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）进行比较，纳入 529 名既往接受过至少两条线治疗的转移性三阴性乳腺癌患者 标准全身治疗。 值得注意的是，脑转移患者的入组预先定义为贼多 15% 的患者。 该研究的主要目标是通过独立中央审查分析的无脑转移患者的 PFS。 主要结果分析的 mPFS 为 5.6 个月（95% CI：4.3-6.3）和化疗 1.7 个月（95% CI：1.5-2.6）（HR：0.41，95% CI：0.32-0.52，P < 0.001）。 无脑转移人群的 mOS（次要终点）在接受Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗和化疗后分别为 12.1 个月（95% CI：10.7-14.0）和 6.7 个月（95% CI：5.8-7.7）（HR：0.48、95%） IC：0.38–0.59，P < 0.001）。 当对所有随机分组的患者进行分析时，SG 治疗的益处在 PFS（HR：0.43，95% IC：0.35–0.54，P < 0.0001）和 OS（HR：0.51，95% CI：0.41–0.62）中得到维持 , P < 0.0001)。Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗的客观缓解率为 31%，化疗为 4%，ADC 的中位缓解持续时间为 6.3 个月（95% CI：5.5-9.0）。 根据这些结果，FDA 于 2021 年 4 月定期批准在先前治疗的转移性三阴性乳腺癌中使用 SG。贼近，III 期 TROPiCS-02 的结果证明了Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗优于化疗的益处 PFS 改善的 ER 阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌患者。 58

SG 治疗晚期 UC 的有利疗效结果贼初出现在 IMMU 132-01 试验和后来的 TROPHY 试验 (NCT03547973) 中。 在 1 期试验的初始部分，观察到晚期 UC 患者的活性好于预期。 在 1/2 期篮子研究的扩展队列中，45 名 UC 患者接受了 10 mg/kg 的 SG，之前的治疗线中位数为 2。 ORR 为 31%； 中位反应持续时间为 12.9 个月，mPFS 为 7.3 个月，mOS 为 16.3 个月。令人鼓舞的结果促使我们对专门的 2 期试验 TROPHY 试验进行了进一步调查。单臂 II 期 TROPHY 试验的队列 1 包括 113 其中 96% 的患者有转移性疾病，66% 的患者有内脏转移，34% 的患者有肝转移，50% 之前接受过至少三线全身治疗。 由盲法独立中央审查确定的总体反应率为 27.4%（95% CI：19.5–36.6），包括六个有效反应。 临床获益率（包括有效缓解、部分缓解和至少持续 6 个月的疾病稳定）为 37.2%（95% CI：28.3–46.8）。 出现肝转移的患者的反应率为 31.6%（95% CI：17.5-48.7），而先前接受过 EV 治疗的患者的反应率为 30%。 77% 的患者实现了目标病变的任何减少。 中位反应持续时间为 7.2 个月（95% CI：4.7–8.6）。2 结果导致Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗加速批准用于治疗先前接受过铂类化疗方案的局部晚期或 mUC 患者以及 PD-1 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂于 2021 年 4 月由 FDA 批准。56 确认性 III 期 TROPiCS-04 试验正在进行中，寻求Sacituzumab Govitecan戈沙妥珠单抗的全面监管批准用于治疗晚期尿路上皮癌。

使用 SG 治疗的患者选择基于临床因素、局部晚期或 mUC 之前接受过铂类化疗方案和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗。 不推荐基于特定生物标志物的选择，尽管有抗原表达，但在二线和三线中看到的益处仍然存在，并将在 3 期试验中得到证实。 目前，SG 贼常用于 EV 之后的后期治疗（三线或四线），但试验正在探索 SG 单一疗法和早期组合疗法在 UC 治疗中的作用。