【广东会GDH基因检测】S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症基因检测

遗传病、罕见病基因检测导读：

SAH 水解酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由 AHCY 基因的致病变异引起。 SAH 水解酶缺乏症患者具有广泛的临床特征，包括发育迟缓、智力障碍、肌张力减退和早逝。受影响的个体通常有明显升高的甲硫氨酸、SAM 和 SAH。肌酸激酶 (CK) 和肝功能损害在 SAH 水解酶缺乏症患者中也很常见。甲硫氨酸限制饮食，补充或不补充肌酸和磷脂酰胆碱，已用于数名患者。

为什么新生儿应当做S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症基因检测？

S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 水解酶缺乏症是由 AHCY 基因致病变异引起的甲硫氨酸代谢常染色体隐性遗传病。迄今为止，通过基因检测仅报告了 15 名患有这种疾病的患者，其中包括几名接受饮食管理治疗的患者。在S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症基因检测及其个性化治疗研究中，广东会GDH基因检测报告了一例S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)水解酶缺乏症的新病例，并进行了综合研究，重点关注生化特征和饮食管理的功效。与S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)水解酶缺乏相关的生化标志物包括甲硫氨酸、肌酸激酶 (CK)、S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)和 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 水平升高。然而，S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症基因检测大数据分析表明半数病例 (6/12) 在初始评估时蛋氨酸水平正常。相反，在初始评估时，所有报告患者的 SAM 和S-腺苷同型半胱氨酸均显着升高（SAM：范围 1.7× -53×，中位数 21.5×；SAH：范围 4.9× -193.8×，中位数 98.1×）。 9 名患者接受甲硫氨酸限制饮食治疗，这显着降低了所有患者的 SAM 和 SAH，但水平并未恢复正常。 CK和肝功能没有显示饮食治疗有明显改善。大多数患者 (5/8) 通过饮食管理表现出临床改善，例如肌肉力量增加；但所有患者继续出现发育迟缓，其中有两人死于心肺骤停。这项研究表明，甲硫氨酸不是 SAH 水解酶缺乏症的高效诊断生化标志物，在患有不明原因肌张力减退、肝功能障碍或 CK 升高的新生儿的检查中应考虑 SAM/SAH 水平。甲硫氨酸的饮食限制在一些受影响的患者中显示出临床益处，应在 SAH 水解酶缺乏症患者中进行试验。 

甲硫氨酸是一种必需氨基酸，可作为 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的前体，SAM 是 DNA、RNA、蛋白质、脂质和其他生物底物甲基化的主要甲基供体。在甲基化反应中提供甲基后，SAM 转化为 S-腺苷高半胱氨酸 (SAH)。 SAH 水解酶是一种四聚体酶，可催化可逆反应，以 NAD+ 作为辅助因子将 SAH 转化为同型半胱氨酸和腺苷。然后同型半胱氨酸在钴胺素依赖性过程中再甲基化为甲硫氨酸。 SAH 水解酶已被证明通过调节甲基化反应在各种细胞功能中发挥作用，例如表观遗传稳态、干细胞增殖、衰老和生物钟。

广东会GDH基因S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症基因检测

患者为男性，在 34 周时通过紧急剖腹产出生，原因是妊娠期分娩时间延长并伴有羊水过多和绒毛膜下血肿。出生时体重 2.39 公斤（第 78 个百分位数）、身长 45 厘米（第 66 个百分位数）和头围 33.5 厘米（第 97 个百分位数）。 Apgar 评分在 1 分钟时为 6 分，在 5 分钟时为 8 分。分娩时，注意到患者的颈索过紧、哭声微弱、肤色暗淡、音调差，随后由于呼吸暂停和饱和度下降而被插管。在 DOL1 收集的初始新生儿筛查 (NBS) 中，甲硫氨酸升高至 123 μmol/L，但并未引发高甲硫氨酸血症的转诊，因为患者正在接受全胃肠外营养（TPN 截止值 <200 μmol/L）。然后在 DOL 13 进行了无 TPN 的重复 NBS，结果正常（10 μmol/L，截止值 >6.3 至 <89 μmol/L，无 TPN），他的 NBS 报告为阴性。发现患者有肝功能障碍和全身肌张力减退，CK 显着升高 1555 U/L (<355)。患者被怀疑患有先天性肌营养不良症，并在一个月大时被转移到广东会GDH基因合作医院进行进一步检查。由于呼吸衰竭和全身肌张力减退需要气管切开术和胃造口管放置，患者在新生儿 ICU 住院 3.5 个月。在 4 个月大时，全基因组测序基因检测揭示了编码 SAH 水解酶的 AHCY 基因中两个意义不明的基因突变。这两个变体，c.142G > A (p.Ala48Thr) 和 c.106C > T (p.Arg36Trp)，过去没有报道过。鉴于他的临床特征（神经发育迟缓和肌张力减退）和生化特征（CK 显着升高、转氨酶升高和低白蛋白血症）与 SAH 水解酶缺乏症一致，这两种新变异基因解码确定为致病性。然后通过血浆蛋氨酸显着升高 292 μmol/L（9-42 μmol/L）、SAM 显着升高 5030 nM（33-95 nM）和 SAH 显着升高 3290 nM（13-28 nM）进一步证实诊断。 4个月大。同型半胱氨酸水平反复正常。蛋氨酸限制饮食、肌酸和磷脂酰胆碱补充剂在 4.8 个月大时开始。患者通过饮食管理表现出肌肉力量和发育的临床改善。在开始饮食治疗后，他的生长曲线从年龄的第 50 个百分位数改善到第 75 个百分位数（图 1A 和 B）。蛋氨酸限制饮食显着降低了蛋氨酸、SAM 和 SAH 的水平，但 CK 和肝转氨酶仍然升高（图 1C-H）。患者因反复感染多次住院后病情逐渐恶化，并在 11.8 个月大时死于心肺骤停。

S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症的生化特征和饮食管理 

SAH 水解酶缺乏症是甲硫氨酸循环中一种罕见的遗传性代谢紊乱。 SAH 水解酶的致病性突变损害了 SAH 向同型半胱氨酸和腺苷的转化，导致 SAH 的积累。已提出高细胞水平的 SAH 是 SAH 水解酶缺乏症中的毒性代谢物，因为 SAH 已被证明可抑制许多催化重要甲基化依赖性过程的甲基转移酶。临床上，SAH 水解酶缺乏症是一种疾病，其疾病严重程度范围从婴儿早期死亡到成年存活，症状相对较轻。无论疾病严重程度如何，大多数 SAH 水解酶缺乏症患者都表现出三个主要特征：肌张力减退、认知障碍和肝功能障碍。尽管 SAH 已在分子水平上研究多年，但 SAH 在促成 SAH 水解酶缺乏症表型中的作用在很大程度上是未知的，因为这种疾病很罕见且缺乏可行的动物模型。 

在生物化学上，SAM 和 SAH 的显着升高是 SAH 水解酶缺乏症的标志。然而，SAM 和 SAH 的水平通常不会在患有肌张力减退和肝功能障碍的新生儿中进行检测，因为 SAH 水解酶缺乏症是一种极为罕见的情况，而且检测的可用性通常有限。新生儿筛查理论上可以检测高甲硫氨酸血症引起的 SAH 水解酶缺乏症。尽管 SAH 水解酶缺乏症在美国的推荐统一筛查小组 (RUSP) 中未被列为疾病，但代谢转诊中心可能会在新生儿筛查中调查不明原因的高甲硫氨酸血症的原因，包括 SAH 水解酶缺乏症和甘氨酸 N-甲基转移酶缺乏症。然而，在美国进行新生儿筛查的所有三个病例，包括我们的病例，在 NBS 中均未检测出高甲硫氨酸血症。低敏感性使甲硫氨酸成为用于新生儿筛查 SAH 水解酶缺乏症的不切实际的标记物。事实上，在初始评估时，甲硫氨酸水平仅在 50% (6/12) 的 SAH 水解酶缺乏症患者中升高。蛋氨酸水平似乎在出生后数周至数月内增加，但据报道一名患者在两个月大时蛋氨酸水平正常。目前尚不清楚为什么在婴儿早期许多 SAH 水解酶缺乏症患者的甲硫氨酸水平没有升高。一种可能的解释是，升高的 SAM 水平被 GNMT 缓冲，GNMT 将甘氨酸转化为肌氨酸并防止甲硫氨酸的快速积累。实际上已经在 SAH 水解酶缺乏症患者中报告了升高的肌氨酸水平 。鉴于甲硫氨酸不是新生儿期 SAH 水解酶缺乏症的高效标志物，诊断这种非常罕见的疾病需要对患有不明原因肝功能障碍和肌张力减退伴 CK 持续升高的新生儿保持高度警惕。需要 SAM、SAH 和/或分子检测的水平来排除疑似病例中的 SAH 水解酶缺乏症。也可以测定 SAH 水解酶的酶活性以在研究环境中确认诊断。 

据报道，四名 SAH 水解酶缺乏症患者的同型半胱氨酸轻度升高 。有趣的是，所有升高的同型半胱氨酸水平都是在患者至少 8 个月大时测量的。在 8 个月以下的患者中，所有报告的同型半胱氨酸水平都在正常范围内。有人提出，老年时轻度升高的同型半胱氨酸继发于未经治疗的患者中非常高水平的甲硫氨酸。因此，同型半胱氨酸不能用作 SAH 水解酶缺乏症的诊断标志物。 

目前尚不清楚这种情况下肝功能障碍的病因。这些证据与低白蛋白血症和凝血病引起的肝脏合成功能受损一致。虽然没有报告这种疾病的肝硬化影像学迹象，但据报道有一个病例在 29 岁时发展为肝细胞癌，这表明可能是慢性炎症过程。鉴于大多数患有这种疾病的患者都是在儿童时期报告的，因此可能需要对幸存的患者进行长期肿瘤监测。

甲硫氨酸的饮食限制可有效降低血浆甲硫氨酸或使血浆甲硫氨酸正常化，这就降低了 SAM 和 SAH 的水平，尽管它们仍然显着升高。尽管 CK 和肝功能障碍并未显示蛋氨酸限制的改善，但超过一半的患者表现出肌肉力量和认知功能的临床改善。考虑到两名接受饮食管理的患者在一岁前死亡，饮食管理是否足以改变病程或减缓疾病进展仍然值得怀疑。然而，饮食管理应该在 SAH 水解酶缺乏症患者中进行试验，因为目前没有其他有效的治疗方法。据报道，甲硫氨酸限制方案的范围为 15 mg/kg/d 至 40 mg/kg/d。虽然根据世界卫生组织的规定，婴幼儿蛋氨酸的贼低安全摄入量为 15-20 mg/kg/d，但大多数 SAH 水解酶缺乏症患者的每日蛋氨酸摄入量为 20-40 mg/kg/d，这与有效地将蛋氨酸水平降低到低正常范围。更严格的饮食方案可能会进一步损害肝脏的合成功能，并且没有显示出额外的好处。有趣的是，一名患者在无效的饮食管理后接受了肝移植，并且在移植后 6 个月不仅在生化标志物方面而且在临床症状方面都显示出一些有希望的改善 [12]。需要更长时间的随访和更多的病例来评估肝移植对 SAH 水解酶缺乏症的益处。 

身高和体重的增长曲线分别如图A和B所示。纵向绘制血浆甲硫氨酸 (C)、CK (D)、SAM (E)、SAH (F)、ALT (G) 和白蛋白 (H) 的趋势。参考范围的上限和下限显示在每个面板中。黑色箭头表示饮食治疗的开始时间。

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