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【广东会GDH基因检测】基底细胞癌的靶向药物治疗及其基因检测

【广东会GDH基因】基底细胞癌的靶向药物治疗及其基因检测 基底细胞癌导读: 基底细胞癌是成年人中贼常见的皮肤癌。环境紫外线(UV)是贼主要的环境因素。而不同的基因景赋于了这一肿瘤的异

广东会GDH基因检测】基底细胞癌的靶向药物治疗及其基因检测


基底细胞癌导读:

基底细胞癌是成年人中贼常见的皮肤癌。环境紫外线(UV)是贼主要的环境因素。而不同的基因景赋于了这一肿瘤的异质性特点。有的是预后良好的浅表性或结节性病变,而有的则是难以治疗的病变。基因解码指导下的基因检测成为贼新治疗指南亮点内容。根据基底细胞癌的基因突变特征,选择靶向药物,可以改善治疗效果。临床研究表明:(i)刺猬通路的激活突变使得基于Hedgehog信号传导通路的抑制剂被优先选择用于治疗难以通过过手术或放射治疗的病变(ii)高突变负荷基底细胞瘤,使用hedgehog抑制剂难以治疗,但是可以选用免疫治疗;一些试验正在进行中。(iii)更多的靶向药物也会在基因解码的基础上继续开发。大多数基底细胞癌的标准治疗方法是手术,因为手术可以控制切除边缘,反复风险低。浅表病变可采用非手术治疗,疗效显著。

基底细胞癌的基因解码

关于基底细胞癌发生的肿瘤驱动基因,广东会GDH基因一直有清楚的认知。早期的观察发现,一些特定的遗传性疾病常常与基底细胞癌的早期发生密切相关。Gorlin综合征(GS)又称基底细胞痣综合征,是一种常见的常染色体显性遗传性皮肤病,以多发性基底细胞癌为特征。如果不是于基因特点的总体人群统计发病率为1:56000~1:164000。9q22.3–q316上的patched1(PTCH1)基因的部分突变是Gorlin综合征发生的内在原因。PTCH1基因编码声波刺猬配体,基因序列改变会引起功能失调,并参与多种肿瘤的癌变过程。基底细胞痣综合征与影响骨骼、皮肤、眼睛和神经系统的疾病有关,同时也增加了基底细胞癌产生的风险。其他易患基底细胞癌的遗传性疾病有着色性干皮病和Bazex综合征。

基因解码科学家已经发布黑素皮质素-1受体(MC1R)基因多态性与基底细胞癌风险之间的遗传联系。MC1R是一种参与黑色素生成的膜G偶联蛋白。已经知道有大约有80多个不同的等位基因,它们与红色头发颜色(RHC)这种人体表征有关。RHC变异不仅使人的头发变成为红色,而且还使人的皮肤具有白晳的肤色、雀斑和对紫外线的不良晒黑反应。一些MC1R变异在非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)、日光性角化病和明显的弹力纤维增生症患者中更常见。此外,ASIP和TYR基因的单核苷酸多态性突变与可增加基底细胞癌发生的风险高风险。这两个基因参与黑色素激素的调节。TYR基因突变可能导致眼部白化病,这是一种与非黑色素瘤皮肤癌风险增加相关的遗传病。《人的基因序列变化与人体疾病表征》还记载了细胞色素(CYP)超基因家族和谷胱甘肽S-转移酶(GST)超基因家族中发生的序列变化与基底细胞癌发生之间的相关性。这些基因编码的蛋白质代谢和解毒细胞机制中起着关键作用。

广东会GDH基因对293个基底细胞癌患者进行全外显子组测序后进行基因解码分析,以进一步完善对导致基底细胞发生的基因突变背后的生活活动基础。这是基因解码优于普通基因测序和基因解码的本质所在。结果表明,常见的基因突变,不管是偶发突变和胚系突变(生殖细胞突变)都涉及Sonic HedgeHog信号传导途径的组成蛋白质。事实上,85%的散发突变在声波猬信号传导分子(如PTCH1、SMO、SUFU、TP53)中存在突变。这些改变主要是由双嘧啶位点的C到T替换组成,属于所谓的“UV照射特征”突变。PTCH1的体细胞突变存在于70-75%的基底细胞癌患者体内。其他患者(10-20%)在平滑(SMO)中出现激活性改变,SMO是Hh通路中的另一个基因,它作为一个癌基因通常被PTCH1抑制。贼后,一小部分基底细胞癌患者有PTCH2基因突变融合抑制基因(SUFU),其中PTCH2是PITCH1同源基因。这两具基因同样属于Sonic HedgeHog信号通路组成蛋白编码基因。尽管一部分基底细胞癌患者在Hh途径中没有可检测到的基因改变,但胶质瘤相关癌基因同源物1(GLI1)和胶质瘤相关癌基因同源物2(GLI2)中显示出上调,它们是下游靶向Hh途径的转录因子,这意味着激活这种信号的其他分子可能失调。

TP53基因的体细胞失活突变在基底细胞癌中常见,频率在40%~65%之间。众所周知,P53与许多癌症类型的早期发病有关,包括基底细胞癌,其中P53的杂合性中性缺失似乎与PTCH1相互排斥。

此外,TP53编码的p53蛋白参与角质形成细胞的衰老,因此其功能的丧失可能有利于BCCs的生长。有时,其他途径也被认为有助于基底细胞癌的发生,如Hippo-YAP途径和MYCN/FBXW7途径。表皮生长因子受体(EGFR)途径、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)途径以及蛋白激酶C(PKC)家族成员在基底细胞癌中也有突变,但是很罕见。
 

 

基底细胞癌的靶向治疗药物

1、Zyclara(Imiquimod)咪喹莫特

Imiquimod(咪喹莫特)是瑞典制药公司Meda开发的是小分子免疫调节剂,作为局部免疫疗法应用于皮肤病变的病灶处。

Hedgehog 通路抑制剂 :过去的几年中,对Hedgehog信号通路及其对BCC进展和反复的影响的更好理解,已经导致开发了几种靶向该信号传导途径的新疗法。目前审批上市可用于治疗晚期或反复性基底细胞皮肤癌的靶向药物。

2、Erivedge(Vismodegib)维莫德吉

维莫德吉(vismodegib)适用于局部晚期或转移性基底细胞癌(BCC)。维莫德吉(Vismodegib)商品品牌名Erivedge,适用于治疗基底细胞癌(BCC)。维莫德吉于2012年1月30日获得批准,是先进个获得美国FDA批准的Hedgehog信号通路靶向剂。该药正在进行转移性结直肠癌,小细胞肺癌,晚期胃癌,胰腺癌,成神经管细胞瘤和软骨肉瘤的临床试验。维莫德吉由Genentech生物制药公司开发。

商品名:Erivedge

通用名:Vismodegib 维莫德吉

制药商:Roche/罗氏制药/DE

规格:150mg-28胶囊/瓶(盒)

3、Sonidegib(Odomzo)索尼德吉

Odomzo(sonidegib phosphate)磷酸索尼德吉是诺华(Novartis)研发的一种口服选择性Smoothened(SMO)抑制剂。SMO是一种7次跨膜蛋白,调控Hedgehog(Hh)信号通路,该通路在干细胞维持、组织修复、晚期基底细胞癌中发挥关键作用。2015年,磷酸索尼德吉获得美国FDA加速批准,用于治疗那些在手术后或放射治疗后出现病情反复,或是不适合采用手术或放射治疗的局部晚期基底细胞癌(laBCC)患者。2016年12月太阳药业以1.75亿美元从诺华(Novartis)获得索尼德吉全球权益。 2021年02月19日,印度太阳药业(Sun Pharma)引进的磷酸索尼德吉胶囊(sonidegib phosphate)在中国递交新药上市申请并获得CDE(中国国家药品监督管理局药品审评中心)受理。 根据BOLT的国际多中心随机双盲2期研究结果,该研究在不适合局部治疗的局部晚期基底细胞癌或转移性基底细胞癌成人患者中开展,评估了磷酸索尼德吉的疗效和安全性。经中心审查委员会评定的数据显示,磷酸索尼德吉200mg剂量组客观缓解率(ORR)为58%,其中有效缓解率(CR)为5%,部分缓解率(PR)为53%。基底细胞癌(BCC)是常见皮肤癌,占所有非黑色素瘤病例的80%。虽然绝大多数基底细胞癌被及早发现,并且很容易通过手术和放疗治好,但是有一小部分肿瘤可以进展到更深的周围组织(局部进展),或者扩散到身体的其他部位(转移),变得更为难治。晚期基底细胞癌是一种持续的、痛苦的和高度毁容的癌症,能严重损毁外形并危及生命。

索尼德吉(Sonidegib)索尼德吉适用于治疗患有局部晚期基底细胞癌的成人患者,这些患者在手术或放射治疗后反复,或者不适合手术或放射治疗的患者。

4、Libtayo(Cemiplimab)

Cemiplimab是一种PD-1抑制剂,是针对T细胞上免疫检查点受体PD-1的全人类单克隆抗体。通过与PD-1结合,可以阻止癌细胞使用PD-1途径抑制T细胞活化。

2018年,Libtayo已经获得FDA批准用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或不能接受治好性手术或放疗的局部晚期CSCC患者。

2021年02月,美国FDA批准Libtayo(Cemiplimab- rwlc)拓展适应症,治疗适用于先前已用Hedgehog蛋白通路抑制剂(HHI)治疗或不适合HHI的晚期基底细胞癌(BCC)患者。

Libtayo(Cemiplimab-rwlc)是一种PD-1抑制剂,是针对T细胞上免疫检查点受体PD-1的全人类单克隆抗体。通过与PD-1结合,可以阻止癌细胞使用PD-1途径抑制T细胞活化。2018年,Libtayo被美国FDA批准为不适合治好性手术或治好性放射治疗的成人转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC的进步全身治疗药物。

2021年02月10日,Regeneron Pharmaceuticals,Inc.(再生元)和赛诺菲(Sanofi)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了PD-1抑制剂Libtayo(Cemiplimab- rwlc)拓展适应症,治疗先前已用Hedgehog蛋白通路抑制剂(HHI)治疗或不适合HHI治疗的晚期基底细胞癌(BCC)患者。

这一批准是基于一项开放标签,多中心非随机2期临床试验。总计112名患者纳入疗效分析。试验结果表明,在转移性BCC患者中,Libtayo达到21%的确认客观缓解率(ORR)。在晚期局部BCC患者中,Libtayo达到29%的客观缓解率,其中有效缓解率为6%。

在美国,Libtayo在其批准的适应症中的通用名称是cemiplimab-rwlc,其中rwlc是根据FDA颁布的《生物制品工业非专有命名指南》指定的后缀。在美国境外,Libtayo在其批准的适应症中的通用名称为cemiplimab。

针对基底细胞癌的靶向用药基因检测

鉴于可以驱动基底细胞癌发生的肿瘤基因涉及到多个信号通路,多个基因。为高效一次检测,可以覆盖全部所有的驱动基因,建议做肿瘤850基因检测。为了发现胚系突变,建议做肿瘤致病基因鉴定基因解码。 肿瘤正确用药基因检测可以取肿瘤组织和静脉血进行检测(需要特殖抽血管),而基底细胞癌的遗传性基因检测只需要用EDTA抗凝管抽到2-5ml静脉血就行了。

(责任编辑:广东会GDH基因)
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