【广东会GDH基因检测】肿瘤靶向药物瑞格非尼（Regorafenib） (Stivarga) 及其在结直肠癌治疗中的作用

结直肠癌靶向药物基因检测导读：

结直肠癌 (CRC) 仍然是全球重要的公共卫生问题。 虽然早期检测和标准治疗的进步提高了生存率，但晚期或转移性疾病患者的预后仍然很差。 为了应对这一挑战，研究已经产生了几种创新的治疗药物，其中之一是 瑞格非尼（Regorafenib）（商业名称为 Stivarga）。

瑞格非尼（Regorafenib） (Stivarga)：一种多激酶抑制剂

瑞戈非尼是拜耳公司开发的一种口服多激酶抑制剂，可干扰与肿瘤生长和进展有关的多种信号通路。 它的活动主要涉及阻断血管生成（为肿瘤提供营养的新血管的形成）、肿瘤发生（肿瘤的形成）和肿瘤微环境。

瑞格非尼（Regorafenib） 靶向多种蛋白质，包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、KIT、RET、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5 和 PDGFR，它们是这些病理过程中的关键参与者。 通过抑制这些蛋白质，瑞戈非尼有效地破坏了癌细胞的生长和存活。

 

瑞戈非尼在结直肠癌治疗中的应用

瑞格非尼（Regorafenib） 于 2012 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗先前接受过其他疗法治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。 这一批准是基于关键的 III 期 CORRECT 试验的结果，该试验表明，与接受安慰剂的患者相比，接受瑞戈非尼的患者的生存期有所改善。

在该试验中，接受瑞戈非尼治疗的患者的中位总生存期为 6.4 个月，而安慰剂组为 5.0 个月。 此外，瑞戈非尼的疾病控制率为 44%，其中包括有部分反应或疾病稳定的患者，而安慰剂组为 15%。

尽管已证明生存率有所提高，但使用瑞戈非尼并非没有副作用。 常见的不良反应包括疲劳、食欲不振、腹泻、高血压和手足综合征（一种以手掌或脚底发红、肿胀和疼痛为特征的皮肤反应）。

 

瑞戈非尼肿瘤靶向药物治疗的基本看法

尽管需要更多的研究来确定预测对瑞戈非尼的反应和耐药性的生物标志物，但这种药物为已经用尽其他治疗策略的 mCRC 患者提供了一个有益的选择。 此外，还正在探索联合疗法和与其他药物的贼佳顺序，以进一步增强瑞戈非尼在结直肠癌治疗中的潜在益处。

随着我们对结直肠癌分子基础的理解不断加深，像瑞戈非尼这样的靶向疗法可能会成为癌症治疗领域中不可或缺的一部分。 通过有效地破坏癌细胞生长和生存所依赖的机制，瑞戈非尼代表了我们在与结直肠癌的持续斗争中取得的有希望的进步。

大肠癌（CRC）是全球第三常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。大多数转移性大肠癌（mCRC）患者无法治好。mCRC患者的主要治疗策略是姑息性化疗，而非系统治疗（如手术，更多的选择是放射治疗和消融技术）是针对具有可切除转移病变的患者，以改善生存时间。新型化疗药物的研发进展使中位生存时间延长到大约30个月。值得注意的是，在mCRC的治疗中，分子靶向药物在提供生存优势方面起着关键作用。

瑞格非尼（Regorafenib）是近几年引入mCRC临床设置的一种新型靶向药物。它贼初是作为RAF1抑制剂开发的，与索拉非尼类似。一系列RAF1抑制剂的药物设计将瑞格非尼（Regorafenib）确定为第十五种化合物，紧接在索拉非尼之后。随后，临床前实验揭示了瑞格非尼（Regorafenib）作为多靶点激酶抑制剂的作用，具有广泛的治疗靶标。基于其化学结构，瑞格非尼（Regorafenib）被分类为类型II激酶抑制剂。它结合到激酶结构的非活性DFG-out构象，该构象代表ATP结合口袋旁的疏水空间。瑞格非尼（Regorafenib）的结构与索拉非尼相似，但在近端苯环中增加了一个氟原子，这种结构差异导致这两种药物之间有非常不同的属性[5]。在临床前，由于其广谱激酶抑制，瑞格非尼（Regorafenib）显示出比其他特异性血管生成抑制剂更强大的抗肿瘤活性。

尽管在临床前模型中显示出有希望的抗肿瘤效果，但瑞格非尼（Regorafenib）为mCRC患者提供的临床益处是适度的。在两个随机III期试验（CORRECT和CONCUR）中，瑞格非尼（Regorafenib）显著增加了经过大量治疗的mCRC的总生存期，与安慰剂相比，报告的生存期益为1.4和2.5个月。此外，大型IIIb研究（CONSIGN）证实了其安全性。在FDA批准瑞格非尼（Regorafenib）用于治疗对标准化疗无效的mCRC患者后，几项后上市观察研究显示了大量的实际效果和毒性数据（CORRELATE、日本后上市研究、REBECCA、RECORA）。这些广泛的全球临床经验表明，与瑞格非尼（Regorafenib）相关的不良事件在治疗的早期阶段，特别是在第一周期内经常发生。这些发现鼓励了对如何优化第一周期剂量以支持耐受性和治疗继续的研究。为了测试这个临床问题，进行了一个随机的II期ReDOS试验。该试验评估了两种瑞格非尼（Regorafenib）剂量方案（灵活的第一周期剂量优化方案和标准剂量方案）的安全性和有效性。主要终点是开始第3周期的可评价患者的比例，假定在剂量优化方案中较优。达到了主要终点，与标准剂量方案相比，剂量优化方案表示较低的不良事件发生率和较高的有效性趋势。基于这些发现，国家全面癌症网络（NCCN）目前在其mCRC治疗指南中推荐ReDOS剂量递增方案作为一个选择。

目前的困难是患者选择。识别与瑞格非尼（Regorafenib）治疗相关的临床结果的相关预测标志物至关重要。广东会GDH基因将其中一部分工作重点放在有希望的生物标志物。通过《结直肠癌靶向药物基因检测》，总结瑞格非尼（Regorafenib）的独特作用机制。此外，基于临床前和临床发现，重新审视了与瑞格非尼（Regorafenib）相互作用的通路背后的分子背景。具体来说，它包括众所周知的抗血管生成作用和新颖的免疫调节机制。这有助于理解用于临床使用的分子洞察，以及在瑞格非尼（Regorafenib）治疗mCRC患者中帮助发现生物标志物。

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